《Nature》六种癌症和100多个切片诠释肿瘤微环境和空间亚克隆

研究人员研究癌细胞的空间组织和肿瘤微环境。

　　

绘制癌症细胞景观：研究人员揭示了六种癌症类型肿瘤微环境中的空间相互作用和遗传亚克隆。

在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，研究人员通过分析六种类型癌症的一百多个肿瘤切片，研究了癌细胞的空间组织和肿瘤微环境。绘制肿瘤微区，揭示不同的细胞相互作用、代谢和免疫活动以及空间亚克隆。

研究癌症和肿瘤微环境

由于遗传亚克隆和与肿瘤微环境的相互作用，癌症经常对治疗产生耐药性，这很难用传统的单细胞和批量测序方法进行鉴定。

然而，空间转录组学允许对这些动态进行广泛的详细研究。同样，先进的技术，如索引共检测（CODEX）成像，涉及高度复用成像，可以定位和识别细胞相互作用，并揭示肿瘤内的克隆结构。

克隆进化是癌细胞对治疗和环境压力的遗传适应，仍然是肿瘤学的一个关键挑战。然而，最近的技术进步使科学家能够更精确地研究这些适应，并探索肿瘤微环境中免疫和基质的相互作用。

关于研究

在目前的研究中，研究人员检查了来自六种癌症的131个肿瘤样本，重点关注空间上不同的肿瘤微区。这些区域被鉴定和分类使用苏木精和伊红染色，以及转录分析技术。

样本被分成两组，一组包括50个肿瘤区域空间不同的样本，另一组包括82个肿瘤区域弥漫性扩散的样本。另外还选择了15个样本进行三维（3D）重建以分析结构复杂性。

根据肿瘤边界的斑点数和深度，将肿瘤区域按大小分为小、中、大三类。为了探索肿瘤微区内的遗传变异，利用全外显子组测序等各种工具鉴定了拷贝数变异和空间亚克隆。这种方法还允许研究人员在每个样本部分检测到多达三个不同的亚克隆。

基因表达谱也用于分析癌细胞内的转录多样性。还注意到样品中发现的任何独特途径，因为它们可能受到遗传和肿瘤微环境的影响。

采用单核核糖核酸（RNA）测序技术绘制边界区非肿瘤细胞浸润图。除了从肿瘤核心到肿瘤微环境的空间层分析外，还分析了浸润模式的亚克隆差异。

CODEX成像用于确认免疫细胞的分布和肿瘤边界基因表达的差异。CODEX与空间转录组学一起用于生成三维（3D）重建并分析复杂的生长模式和连通性。然后采用深度学习方法在三维中识别细胞区域并跟踪基因表达。

研究结果

本研究共分析了乳腺癌、结直肠癌、胰管腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、胆管癌等6种癌症类型131例样本。

这些样本中的肿瘤微区被确定为不同的癌细胞簇，由基质区分开，并以大小为特征。与乳腺癌和胰腺癌相比，结直肠癌的肿瘤微区较大。

转移性肿瘤通常比原发肿瘤更深更大，因此在转移过程中表明了独特的生长环境。此外，小微区在原发肿瘤中的比例高于转移肿瘤，分别为66.3%和40.2%。

拷贝数变异分析确定了131个肿瘤切片中125个的空间亚克隆，大多数样本包含1至3个亚克隆。癌症类型也与其亚克隆的变异性相关，结肠直肠癌和乳腺癌表现出不同的亚克隆结构，这表明它们有共同的祖先。

在转录特征中观察到显著的异质性，特别是在胰腺导管腺癌中。相比之下，乳腺癌、结直肠癌和肾细胞癌表现出中等程度的变异性。

基因集富集分析确定了跨肿瘤微区共享的致癌途径，例如与原癌基因MYC和早期2区结合因子（E2F）相关的途径。然而，一些途径，如乳腺癌转移样本中的未折叠蛋白反应，是特定肿瘤微区所特有的。因此，尽管遗传改变在很大程度上驱动转录谱，但局部肿瘤微环境因素也参与其中。

结论

该研究结果强调了肿瘤微环境的复杂性，并强调了分析空间亚克隆对了解肿瘤行为和治疗反应的重要性。肿瘤亚克隆之间的药物敏感性差异可能显著影响治疗策略。

Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space