基于羊膜上皮干细胞的免疫疾病治疗新策略

　　

免疫系统是机体的一个重要的功能系统，担负着免疫防御、免疫监视与免疫自稳的功能。在功能正常的条件下，免疫系统发挥免疫保护作用，如抗感染免疫和抗肿瘤免疫。但在免疫功能失调的情况下，不适当的免疫应答可造成机体组织损伤，引发免疫相关疾病，例如炎症性肠病和移植物抗宿主病等。

炎症性肠病是一类严重危害人类健康的肠道功能紊乱性疾病，以反复发作的消化系统急慢性炎症为特征。其中，溃疡性结肠炎以血性腹泻为典型临床表现，并发多系统功能障碍，严重者需手术切除受累肠段，极大影响了患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。同种异体造血干细胞移植(HSCT)是目前临床上治疗恶性血液病的主要方法，以北京大学人民医院黄晓军院士带领团队研发的非体外去除T淋巴细胞的单倍型相合HSCT("北京方案") 为代表的半相合骨髓移植，解决了供者来源匮乏的难题，成为目前全球治疗白血病的主流方案。但是，其并发的移植物抗宿主病(GVHD)是引起患者死亡的重要原因。GVHD是一种由供体T细胞识别宿主同种异体抗原，引起免疫激活导致的多器官系统功能紊乱的全身性组织损伤。目前，这类疾病的治疗方向主要集中在免疫抑制，但此干预对部分难治性患者无效。加之其易引发免疫功能缺陷相关的副作用，例如导致白血病患者免疫重建延迟，移植物抗白血病(GVL)效应受损，并增加恶性血液病的复发风险。因此，迫切需要开发此类疾病治疗的新方案。

人羊膜上皮干细胞(hAESCs)是来源于最靠近胎儿的胎膜最内层，无伦理问题，具有较低的免疫原性。余路阳教授团队前期建立了hAESCs无血清培养体系并对其进行了临床应用前系统性安全评价，结果表明hAESCs具有良好的生物安全性，是适用于临床应用的细胞来源。同时，hAESCs具有较强的旁分泌和免疫调节作用，分泌多种细胞因子和生长因子，调节微环境，近年来被认为是一种非常有潜力的细胞治疗供体。

2024年10月8日，余路阳教授团队在Advanced Science杂志上发表题为“Human Amniotic Epithelial Stem Cells Promote Colonic Recovery in Experimental Colitis via Exosomal MiR-23a–TNFR1–NF-κB Signaling”的研究论文，构建了一种粘附肽修饰的水凝胶负载hAESCs灌肠的细胞治疗方案，并揭示了其促进结肠炎小鼠肠道屏障功能恢复的潜在机制，为结肠炎和克罗恩病的治疗提供了新策略。

在这项工作中，作者们明确了包载在粘附肽修饰的水凝胶内的hAESCs能够降低小鼠受累结肠修复期的炎性活动，促进结肠上皮细胞的再生，改善肠道屏障的功能恢复。基于转录组测序及多个人类IBD疾病数据库的挖掘，进一步揭示了hAESCs释放的外泌体中富含的microRNA-23a-3p为潜在的关键成分，并证实其可以直接靶向NF-κB炎性通路上的关键基因TNFRSF1A，降低TNFR1的表达，从而抑制结肠上皮细胞中的炎性激活。

图：黏附肽修饰的水凝胶负载人羊膜上皮干细胞保留灌肠促进小鼠实验性结肠炎恢复

同年5月27日，浙江大学生命科学学院余路阳教授团队联合北京大学血液研究所黄晓军院士团队在Acta Pharmacologica Sinica杂志发表研究论文 “Human amniotic epithelial stem cell is a cell therapy candidate for preventing acute graft-versus-host disease”，结合临床前和临床研究结果，报道了hAESCs在aGVHD治疗中的潜力及可能的作用机制。

在这项工作中，作者发现hAESCs可显著提高急性GVHD模型疾病小鼠的存活率，改善临床表型及组织损伤，并进一步揭示了hAESCs通过旁分泌效应直接诱导CD4⁺ T细胞亚群的极化，由TGFβ和PGE2分别介导Treg亚群的上调和Th1/Th17亚群的抑制作用，且

会损害HSCT的移植物抗白血病(GVL)效应。更重要的是，在HSCT患者中输注hAESCs显示出潜在的抗GVHD的作用且无安全性问题，并进一步证实了临床前研究中揭示的免疫调节机制。

图：hAESCs治疗GVHD的作用机制

以上研究为免疫相关疾病的治疗提供了新方法，为细胞治疗的应用及临床转化提供了新的思路。浙江大学生命科学学院博士生寇耀晖为Advanced Science杂志论文的第一作者，余路阳教授和良渚实验室位熙旸特聘研究员为共同通讯作者，余路阳团队其他成员参与该研究。2017年毕业的浙江大学生命科学学院博士生杨棚捷、北京大学附属人民医院赵翔宇教授、浙江大学生命科学学院博士生寇耀晖为Acta Pharmacologica Sinica杂志论文的共同第一作者，余路阳教授、黄晓军院士和浙大-丽水生命健康联合创新中心特聘研究员李金英为共同通讯作者，余路阳团队和黄晓军团队其他成员参与该研究。工作得到国家重点研发专项、国家自然科学基金项目以及浙江大学创新团队项目和世界顶尖大学合作计划项目等的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41401-024-01283-y

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401429