重磅！12篇《Nature》肿瘤生长的秘密——癌细胞超精确3D地图

在单细胞分辨率上绘制癌症的进化图可以为早期诊断和治疗开辟道路。

　　

大量论文描绘了一系列癌细胞的生物学和位置。

精确定位肿瘤细胞位置和探测肿瘤生物学的详细图谱，为了解包括乳腺癌、结肠癌和胰腺癌在内的几种癌症的发展提供了洞见，并可能为潜在的治疗提供线索。

在10月30日发表在《Nature》杂志上的12篇论文中，人类肿瘤图谱网络（HTAN）的研究人员分析了来自人类和动物组织的数十万个细胞。其中一些研究描述了肿瘤中细胞的三维图谱——被称为细胞图谱，而另一些研究则创建了“分子钟”，追踪导致癌症的细胞变化。

Ken Lau是田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的计算细胞生物学家，也是一项记录结直肠癌发展过程中细胞事件时间的研究的合著者，他说：“将这些新工具应用于癌症，使我们能够从不同的角度看待它们。我们实际上可以看到以前看不到的东西。”

映射肿瘤

在一些研究中，研究人员创建了图谱，使他们能够以单细胞分辨率研究肿瘤，并研究癌症是如何开始的。一个研究小组分析了六种癌症的131个样本的细胞组织，包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肾癌。科学家们发现，同一肿瘤的不同区域对药物的反应不同。了解各种癌细胞簇对治疗的反应可以帮助研究人员设计出更有效的治疗方法。

其他研究使用3D绘图来研究结肠息肉样本——肠道内膜的异常生长可能会癌变。他们发现了息肉细胞中的分子变化，包括DNA连接的缺失和基因活性的改变，以及早期发生的免疫反应、细胞生长和激素代谢的变化，这些变化可能导致息肉细胞癌变。

剑桥麻省理工学院的干细胞生物学家Ömer Yilmaz说，针对这些变化的治疗方法可以使癌症治疗和早期健康干预更加有效。“治疗癌症最好的方法是预防。如果我们能够了解不同的细胞群如何对环境和饮食做出反应，如何影响肿瘤的发生，以及不同的克隆如何促进这一过程，就可能带来更好的预防或检测方法。”

免疫的见解

其他地图集提供了一些线索，说明为什么某些类型的癌症比其他类型的癌症更难治疗。“肿瘤不仅仅是由癌细胞组成的，”Daniel Abravanel说，他是马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所的内科科学家，也是一项乳腺癌研究的合著者。他补充说，例如，免疫疗法不直接针对癌细胞，而是旨在帮助免疫系统消灭它们，对乳腺癌的疗效不如其他类型的疗法。

为了调查原因，Abravanel和他的同事们利用60名侵袭性乳腺癌患者的几十个样本创建了一个3D肿瘤图谱。他们研究了免疫细胞的分布，发现某些类型的免疫细胞在某些肿瘤中比其他类型的更常见，特别是在接受免疫治疗的人群中。

对三个人来说，相隔70-220天的同一肿瘤活检显示，免疫细胞T细胞和巨噬细胞的水平存在差异。在两种情况下，这些细胞的数量随着时间的推移而减少，而在第三种情况下，它们却增加了。

田纳西州纳什维尔范德比尔特-英格拉姆癌症中心（Vanderbilt-Ingram Cancer Center）的基因组学乳腺癌研究人员Brian Lehman说，这“确实显示了免疫微环境是多么动态，这可能解释了为什么试图在单一时间点通过一次活检来描述肿瘤特征和预测对免疫检查点疗法的反应的结果不一致”。

在另一项研究中，研究人员发现，一些侵袭性乳腺癌亚型比其他亚型拥有更多的免疫细胞，随着时间的推移，这些免疫细胞似乎会“衰竭”。这些细胞表达一种叫做CTLA4的蛋白质，这种蛋白质限制了它们对肿瘤的反应能力。靶向CTLA4的疗法在治疗黑色素瘤和肺癌方面显示出令人鼓舞的结果。Lehman说：“这为在乳腺癌的一个子集中使用这种疗法开辟了额外的途径。”

CRISPR时钟

其他实验揭示了细胞最初是如何癌变的。在结直肠癌的研究中，Lau和他的同事设计了一个“分子钟”来跟踪正常细胞如何在肠道中开始失控并开始不受控制地增殖。他们使用单细胞分析和基因编辑CRISPR工具在每个细胞的DNA中产生突变。这些突变就像时间戳一样，记录了每个细胞的变化和分裂的时间轴。

Lau和他的团队将这种方法应用于418个人类结肠息肉，发现高达30%的息肉起源于几种细胞类型，而不是单一细胞。在60%的息肉中，随着息肉的生长，一组细胞开始“超过”其他细胞——发展成肿瘤。在小鼠身上进行的两项类似研究，包括对来自112个肠道组织样本的260,922个单细胞的分析，也发现混合细胞共同引发结直肠肿瘤。

这些发现推翻了先前认为结肠癌起源于肠道内壁单个流氓细胞的观点，并可能为早期诊断和干预提供机会。

“为了评估（癌前生长）的风险，人们使用的是大小。肿瘤越大，风险就越大。但是，分子钟和其他分析表明，在研究遗传和进化方面，可能存在其他生物标志物”。