人类蛋白质解释大脑功能连接的个体间差异

阿拉巴马大学伯明翰分校和纽约州立大学上州医科大学的研究人员展示了整合来自不同生物物理尺度的数据以提供对人类大脑连接的分子理解的可行性。

　　

神经科学的一个长期目标是了解微观尺度上的分子和细胞结构如何在宏观尺度上引起大脑区域之间的交流。

现在，发表在《Nature Neuroscience》杂志上的一项研究“跨生物物理尺度的整合识别了人类大脑连接中人与人差异的分子和细胞相关性”，首次确定了数百种大脑蛋白质，这些蛋白质解释了人类大脑中功能连接和结构共变的个体间差异。

“神经科学的一个中心目标是发展对大脑的理解，最终描述人类认知和行为的机制基础，”Jeremy Herskowitz博士说。“这项研究证明了整合来自不同生物物理尺度的数据以提供对人类大脑连接的分子理解的可行性。”

弥合差距

芝加哥拉什大学的宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目（ROSMAP）弥补了从蛋白质和mRNA的分子尺度到功能和结构磁共振成像的全脑神经成像尺度（跨度约为7个数量级）之间的差距。ROSMAP计划招收年龄在65岁或以上的天主教修女、神父和兄弟，他们在登记时没有已知的痴呆症。参与者每年接受医学和心理评估，并同意在死后捐献他们的大脑。

Herskowitz， Gaiteri和同事们研究了死后的大脑样本和来自98名ROSMAP参与者的独特队列数据。他们的数据类型包括静息状态功能磁共振成像、结构磁共振成像、遗传学、树突棘形态测量、蛋白质组学和来自大脑额上回和颞下回的基因表达测量。

“通过整合分子和树突棘形态数据，我们确定了数百种解释功能连接和结构共变的个体间差异的蛋白质。这些蛋白质丰富突触结构和功能，能量代谢和RNA加工，”研究人员写道。“通过整合基因、分子、亚细胞和组织水平的数据，我们将突触的特定生化变化与大脑区域之间的连接联系起来。这些结果证明了整合来自不同生物物理尺度的数据以更全面地了解大脑连接的可行性。”

基于个体内部功能连接模式的稳定性，“我们假设有可能将来自同一个体的死后分子和亚细胞数据与死前神经成像数据结合起来，优先考虑大脑连接的分子机制，”Herskowitz说。

ROSMAP参与者MRI扫描时的平均年龄和死亡时的平均年龄分别为88 +/- 6岁和91 +/- 6岁，MRI扫描和死亡时的平均时间间隔为3 +/- 2岁。死后至脑部取样的平均间隔时间为8.5±4.6小时。在这项研究中，研究人员对每一种组学、细胞和神经影像学数据类型进行了详细的表征，然后使用计算聚类算法将不同的数据类型整合在一起。

科学家们指出，这项研究的关键是使用一种中间尺度的测量方法——树突棘形态测量法，即棘的形状、大小和密度——将分子尺度与全脑神经成像尺度联系起来。整合树突棘形态测量学来分析蛋白质组学和转录组学信号对于检测与功能连接相关的蛋白质是至关重要的。

“最初，蛋白质和RNA的测量不能解释功能连接的人与人之间的差异；然而，一旦我们整合了树突棘的形态，就可以弥合从分子到脑区域间交流的差距，这一切都很顺利，”Herskowitz解释说。

树突棘可以在形成新突触的过程中迅速改变形状或体积，这一过程的一部分被称为大脑可塑性，而脊椎的头部在结构上支持突触后的密度。根据刺的三维结构，刺可分为细刺、蘑菇刺、短刺和丝状刺。今年夏天，在另一项研究中，赫斯科维茨和他的同事利用ROSMAP的样本表明，老年人的记忆保存是由质量维持的，用树突棘头直径来衡量，而不是大脑中突触的数量。

在这项最新的研究中，研究人员发现了数百种蛋白质，这些蛋白质可以解释功能连接和结构共变的个体间差异，这些蛋白质与突触、能量代谢和RNA加工有关。

“通过整合基因、分子、亚细胞和组织水平的数据，我们将突触的特定生化变化与大脑区域之间的连接联系起来。总的来说，这项研究表明，从同一组大脑中获取人类神经科学的主要观点的数据，是理解人类大脑功能如何在多个生物物理尺度上得到支持的基础，”Herskowitz继续说。“虽然未来的研究需要充分确定多尺度大脑同步的范围和组成部分，但我们已经建立了一套明确定义的初始分子，其作用可能在生物物理尺度上产生共鸣。”

Integration across biophysical scales identifies molecular and cellular correlates of person-to-person variability in human brain connectivity