《自然》：突变的RAS开关在癌症中没有断裂，而只是有缺陷

最近的发现可能会导致一类新的药物对抗由RAS突变引起的癌症。

　　

每年，超过300万人被诊断患有由三种ras家族基因突变驱动的癌症：KRAS、NRAS和HRAS。ras家族突变与许多类型的癌症有关。

KRAS突变存在于胰腺癌、结直肠癌、肺癌和某些类型的卵巢癌中。NRAS突变常见于黑色素瘤、急性髓性白血病和甲状腺癌。HRAS突变常见于膀胱癌、头颈癌和某些类型的皮肤癌。

现在，MSK的一个研究小组已经确定了一种治疗方法，在临床前模型中显示出了希望。在一项新的研究中，来自皮罗·利托医学博士实验室的科学家们证明，某些抑制剂可以使由促进癌症生长的突变引起的失控信号短路。他们的研究结果发表在2024年10月30日的《自然》杂志上，这是世界领先的科学期刊之一。

RAS是一种分解核苷酸GTP的细胞酶。在这样做的过程中，它就像一个分子开关，打开和关闭细胞的生长能力。突变——或者说是DNA密码中的错误——破坏了RAS分解GTP的能力，导致它被困在一个“打开”的位置。RAS开关历来被认为在癌症中被破坏，从而导致细胞不受控制地生长。

长期以来，科学家们一直在努力寻找抑制突变RAS的药物。针对某种形式的RAS的药物最近被批准用于治疗肺癌或结直肠癌患者。这些药物通过阻止RAS与其他蛋白质的相互作用而起作用——无论是调节RAS的蛋白质，还是介导其致癌作用的蛋白质。自从几十年前发现RAS突变以来，科学家们一直在寻找专门修复突变引起的核苷酸分解缺陷的方法。然而，事实证明这是非常难以实现的。

在过去的几年里，我们的工作表明，突变的RAS开关在癌症中没有断裂，而只是有缺陷。我们还发现一些细胞蛋白可以关闭RAS开关。这些研究引导我们寻找可能修复有缺陷的RAS开关的药理学方法。

在实验室成员Antonio Cuevas-Navarro博士和Yasin Pourfarjam博士的领导下，我们现在已经确定了一种这样的方法，可以通过刺激这些突变蛋白质分解核苷酸的能力来恢复它们的正常功能。

这一发现的意义是什么？

这一发现意义重大，因为它可能改变治疗由RAS突变驱动的癌症的方法。这种新方法不是被动地阻断RAS——这是迄今为止最常用的方法——而是利用蛋白质的自然功能，旨在纠正导致癌症生长的缺陷。恢复这种蛋白质自我关闭的能力可以使治疗更具针对性和有效性。

我们的发现也拓宽了药物开发的可能性。通过专注于重新激活正常的生物过程，而不是抑制它，我们可能能够创造出对癌细胞更有特异性、对健康细胞更温和的治疗方法。我们的希望是，它可能被证明是一种思考如何治疗这些类型癌症的新方法。

下一步是什么？

我们发现的能够恢复RAS自然功能的化合物被称为三复合物抑制剂，它们目前正在肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者中进行临床试验，这些患者携带RAS突变。虽然这些试验的早期报告令人乐观，但重要的是要注意，试验处于早期阶段，目前正在进行中。

我们接下来的步骤是确定这些新发现的抑制剂的功能是否会调节接受这些药物治疗的患者的反应。这一新的机制可能会帮助我们了解耐药性是如何产生的，并确定更好的治疗效果的策略。同样值得注意的是，对某些类型的突变RAS蛋白的影响比其他类型更强。我们目前正在进一步探索这种效应，因为它可能有助于确定针对特定突变的量身定制的治疗策略。

在更大的范围内，我们相信这项研究可以为开发一类刺激GTP分解的新型药物奠定基础。这是科学家们几十年来一直在努力完成的事情，如果成功，可以改善数百万因这些突变而患癌症的人的护理。