多组学分析确定动脉粥样硬化代谢产物 心血管疾病遗传标记

　　

在过去的30年里，全球成人血脂异常负担有所增加，令人担忧，因为血脂和脂肪酸水平的改变是动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）的主要危险因素。心血管疾病是世界范围内的主要疾病原因，占总死亡人数的近30%，占过早死亡人数的40%。人们期待通过监控血液生物标志物来辅助检测和控制疾病并预防其发展。血液代谢物水平受种系遗传变异和环境因素的影响。了解遗传代谢物的关联对心血管风险评估具有转化意义。探究功能性遗传变异可增强我们对疾病发病机制的理解，以及有针对性干预措施的发展和优化。

来自赫罗纳生物医学研究所Josep Trueta博士（IDIBGI）、Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）、巴塞罗那IRB、加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）、德国Trias i Pujol研究所（IGTP）的一组研究人员共同努力，确定了与某些代谢物（参与人体生化过程的分子）和心血管风险相关的可能基因。

科学家们分析了欧洲加泰罗尼亚GCAT队列中4,974名参与者的血浆样本中187种化合物的水平。他们将这些数据与来自欧洲个体的其他基因数据库相结合，总计达到4万人，并重新分析了这些数据。荟萃分析结果与来自58种组织和细胞类型的参考基因表达panel相结合，以确定与代谢物水平相关的基因表达。结果，他们确定了44个遗传位点与124种代谢物相关。53个精细定位基因的表达与108个代谢物水平相关；其中6个基因（PCSK9、CELSR2、PSRC1、APOB、HCG27和LPL）的表达与心血管风险和预后相关。在6p21位点发现HCG27基因是CAD风险的致病基因，是该研究的新发现——以往的研究并没有发现MHC区域有明确的靶基因与心血管相关，HCG27是一种长链非编码RNA (lncRNA)，其位点与单核细胞/白细胞比例相关，血液中的HCG27 lncRNA通过炎症相关信号通路与急性缺血性卒中和颅内出血相关。组织中的炎症可以破坏正常的脂质储存和动员过程，这可以解释先前MHC区域与循环甘油三酯水平之间的关联。研究结果表明，免疫细胞中的HCG27 lncRNA表达与甘油三酯水平介导的心血管风险相关。因此，HCG27是与CAD风险关联的功能候选基因。

TWAS结果发现在1p13区的CELSR2和PSRC1基因的表达都会改变脂质水平和CAD风险。遗传学研究早期发现该位点与脂质代谢和冠心病风险有关。PSRC1基因变异在不同人群中表现出显著差异，在东亚人群中具有保护作用，但在欧洲人群中具有危险因素。除脂质代谢外，PSRC1基因在细胞生长和动脉粥样硬化斑块形成与进展中的作用已得到证实。此外，综合功能分析发现，PSRC1突变可能调节肝脏中PSRC1、CELSR2、SORT1基因的基因表达，从而改变LDL胆固醇水平和CAD风险，同时也改变血液蛋白颗粒。需要进一步的功能分析来确定PSRC1基因表达对CAD风险的多方面贡献。

PCSK9编码的蛋白主要富集于肝脏，但在肠、肾和血管中也有表达。新研究结果表明，PCSK9对CAD风险的贡献部分是由胆固醇和LDL颗粒亚型水平介导的，部分是由独立途径介导的。有趣的是，PCSK9降低LDL胆固醇的作用被发现是通过内核体/溶酶体降解LDL来起作用的。PCSK9抑制剂在他汀类药物治疗的基础上可使LDL胆固醇降低60%以上，但心血管风险的降低约为15%，远低于预期。部分原因是他汀类药物治疗的患者可能获益较少，以及PCSK9抑制剂缺乏抗炎作用。

APOB （2p24）和LPL （8p21）基因先前已与LDL胆固醇和甘油三酯代谢以及CAD风险相关。导致动脉粥样硬化的代谢物——类固醇指数（酯化胆固醇、游离胆固醇和总胆固醇）、大中小及总LDL（低密脂蛋白）颗粒水平、IDL（中密脂蛋白）和LDL和VLDL（超低密脂蛋白）中的胆固醇、IDL中的甘油三酯和甘油三酯C52:2和C52:4水平——是心血管疾病风险介质。其中一些基因在免疫组织中显示出更强的相关性，进一步证明了免疫细胞在增加心血管风险中的作用。

同样的方法应用于三项欧洲研究的数据，涉及约70万参与者，以研究基因表达与心血管事件（如心脏病发作）之间的关系。最后，研究人员通过遗传中介分析探讨了基因表达、代谢物水平和心血管风险之间的因果关系。

由于这些不同的分析，研究人员已经确定了一种潜在的分子机制，通过这种机制，6个遗传位点（遗传区域）通过它们调节的代谢物与心血管风险相关。通过这种方式，这项发表《Genome Medicine》上的研究突出了具有治疗潜力的新基因靶点。德国Trias i Pujol研究所的研究通讯作者Rafael de Cid表示：”这些发现不仅加深了我们对心血管风险潜在机制的理解，而且为药物开发提供了新的目标。通过调节基因表达来调节血液代谢物水平可以为减少高危人群的心血管事件提供一条新的途径。”

该论文的主要作者、IDIBGI的研究员Robert Carreras-Torres指出：“这篇论文使我们能够识别脂肪等脂质，它们在某些基因的表达和心血管风险之间起着中介作用。因此，它通过基因激活和血液中的脂质水平描述了从遗传易感性到心血管风险的一系列风险因素。”

这项研究强调了大规模基因研究对于确定新的生物标志物和治疗策略的重要性。确定与代谢物和心血管风险相关的关键基因可能成为新的基因靶点或者药物开发的潜在候选者，以通过调节血液粥样硬化代谢物水平来降低心血管事件的风险，为开发个性化治疗提供了潜力。心血管疾病仍然是全世界死亡的主要原因之一。