宋保亮/赵晓璐团队报道胆固醇合成通路的关键反应步骤

　　

　　2024年10月28日，武汉大学生命科学学院赵晓璐副教授和泰康生命医学中心宋保亮教授在胆固醇合成通路的研究方面取得了新进展，其成果已在《细胞》子刊《Cell Reports》在线发表。文章题目为“Defects in CYB5A and CYB5B Impact Sterol C4 Demethylation in Cholesterol Biosynthesis and Demonstrate Regulatory Roles of Dimethyl Sterols” (DOI:10.1016/j.celrep.2024.114912)。该研究揭示了胆固醇合成通路中由C4位脱甲基氧化酶（SC4MOL）催化的反应需要细胞色素b5家族的两个蛋白CYB5A和CYB5B协同作为电子供体。研究还发现，当小鼠同时缺失CYB5A和CYB5B后，堆积的SC4MOL酶的底物T-MAS和Dihydro-T-MAS可以作为信号分子，负反馈抑制SREBP的同时激活PPARγ信号，从而在脂质代谢中发挥调节作用。

　　早期的体外生化实验证明，抗微粒体细胞色素b5 (CYB5A)的免疫球蛋白能够有效地抑制C4甲基甾醇氧化酶(SC4MOL)的活性，表明SC4MOL酶催化的反应依赖于电子供体CYB5A。由于胆固醇在胚胎发育中通过共价修饰Hedgehog和Smoothened蛋白起着至关重要的作用，因此已报道的全基因敲除胆固醇合成关键酶的小鼠几乎都导致胚胎或围产期死亡。与之矛盾的是，全身敲除Cyb5a的小鼠可存活，并未出现胆固醇合成障碍中常见的发育和神经问题。本项工作在细胞和小鼠水平上系统分析了CYB5A及其同工型CYB5B在胆固醇合成中的作用，揭示了CYB5A和CYB5B都是SC4MOL酶催化C4位脱甲基反应所必需的，同时发现堆积的中间体T-MAS和Dihydro-T-MAS在饥饿-再进食过程中的调控作用。这些发现进一步补充和完善了胆固醇合成途径，为开发新型降胆固醇药物靶点及探索胆固醇中间代谢物的多功能调控机制提供了重要线索和新的研究方向。

　　武汉大学生命科学学院博士生马美艳为第一作者，武汉大学宋保亮教授和赵晓璐副教授为共同通讯作者，该项工作得到了国家自然科学基金、国家科技部和武汉大学泰康生命医学中心的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114912