肺基底干细胞线粒体代谢调控新机制

　　

10月18日，国际学术期刊Cell Stem Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）隋鹏飞研究组的最新研究成果： “Mitochondrial pyruvate carriers control airway basal progenitor cell function through glycolytic-epigenetic reprogramming”。该研究发现，线粒体丙酮酸转运体通过整合糖酵解与表观遗传重塑的方式调控气道基底干细胞功能，阐明了线粒体代谢在决定干细胞命运中的核心作用，为临床治疗呼吸道相关疾病提供了新的思路。

在该项研究中，研究人员首先发现气道基底干细胞分化过程中，线粒体氧化磷酸化活性增强，线粒体丙酮酸转运体Mpc2基因表达水平上升。抑制MPC活性能够有效抑制基底细胞的分化，维持其干性水平，促进其长期体外扩增。进一步研究发现，在损伤条件下，敲除Mpc2基因会阻碍上皮修复进程，基底细胞无法分化为功能性上皮细胞，分化过程停滞在KRT5⁺KRT8⁺及KRT13⁺中间过渡状态。分子机制研究表明，Mpc2基因敲除导致基底干细胞中柠檬酸含量下降，胞内乙酰辅酶A合成减少，进而干扰胞内组蛋白乙酰化修饰，影响气道基底细胞分化相关基因表达。有意思的是，Mpc2基因敲除能够阻止Yap敲除导致的基底细胞过度分化，恢复气道上皮中基底细胞的数量。基于此，研究人员通过靶向胞内代谢的回补实验发现，通过加入外源柠檬酸，重塑胞内丙酮酸-柠檬酸的代谢过程，不仅能够有效恢复YAP过度激活导致的基底细胞的分化抑制表型，还能显著提高慢性肺阻塞疾病（COPD）患者气道基底细胞的分化效率，促进病理性基底细胞向功能性AcTub⁺纤毛细胞分化。

该项研究揭示了线粒体丙酮酸代谢在调节气道基底细胞命运中的重要作用，阐明了胞内代谢与表观遗传修饰的联合调控机制。靶向干预丙酮酸-柠檬酸代谢过程，能够纠正异常的气道基底干细胞状态，为临床治疗呼吸道相关疾病提供新的思路。

分子细胞卓越中心隋鹏飞研究员和上海市第六人民医院任涛教授为该论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心博士生李雅雯、何亚琳及上海市第六人民医院博士生郑琦为该论文的共同第一作者。该研究获得科技部重点研发计划组织器官损伤修复的细胞基础及关键因子等项目资助，也得到分子细胞卓越中心朱学良研究员、柳欣研究员、周小龙研究员、王广川研究员及袁怀瑞研究员的大力支持。该研究得到分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和动物实验技术平台的支持和帮助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.015

线粒体丙酮酸转运体通过糖酵解-表观遗传重塑调控气道基底干细胞功能