证明迷一般的核内斑点结构功能：驱动高效mRNA剪接

核结构研究提供了深入了解核体在RNA加工中的作用。

　　

一百多年前，当Santiago Ramón y Cajal用显微镜观察神经元时，他看到了神经元核内的纤维状和斑点状结构研究人员后来发现，这些被称为核体的核室没有膜，但含有参与特定功能的分子簇。其中一种核体，斑点核，含有已知参与mRNA剪接的剪接体。斑点的破坏导致一系列疾病和发育障碍，但斑点如何驱动剪接仍不清楚。

一种观点认为斑点是拼接工厂。剪接反应发生在斑点内部，然后剪接产物离开。“人们发现事实并非如此，”加州理工学院（California Institute of Technology）分子生物学家Mitchell Guttman说。“它们剪接因子浓度最高的原因非常类似于，如果我在你的房子里寻找床单浓度最高的地方，它不会在你的床上，而是在你的亚麻衣柜里，对吧？”当你不使用它们时，你存储它们的位置。核斑点也被认为是如此。”

斑点可能是剪接体的储存地点的想法促使Guttman更深入地研究核组织如何影响剪接过程。在最近的一篇文章中，他表明，当基因优先定位在斑点附近时，mRNA的剪接效率显著提高

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois, Urbana-Champaign）的细胞生物学家Andrew Belmont没有参与这项研究，他说：“这对RNA加工领域来说意义重大，因为现在它确实赋予了斑点的功能意义。”

Guttman和他的团队对核组织如何影响基因调控的不同数量方面很感兴趣。为此，他们之前开发了一种方法来识别小鼠胚胎干细胞中“斑点远”和“斑点近”的不同基因组区域在他们的新研究中，他们使用CRISPR和CRISPR相关蛋白基因编辑技术将一个报告基因整合到这些基因组区域中。

报告基因是双向的。一个转录方向产生剪接RNA，用绿色荧光蛋白（GFP）标记，另一个转录方向产生未剪接RNA，用蓝色荧光蛋白（BFP）标记。当报告基因被整合到靠近斑点的基因组区域时，GFP与BFP的比例显著提高。

小鼠胚胎干细胞是全能的，表达许多不同的基因，但Guttman想知道基因组结构是否使组织特异性基因更接近斑点。为了找到答案，他研究了小鼠肌细胞中表达titin的Ttn基因，titin是收缩器官的关键成分。Guttman发现，与胚胎干细胞相比，Ttn在肌细胞中的位置更接近斑点，其相应mRNA在肌细胞中的剪接效率也高于胚胎干细胞。此外，在肌细胞中位于Ttn基因组附近的其他基因被更有效地拼接。

根据这些发现，Guttman得出结论，斑点会发出剪接体。“想想围绕太阳运行的行星，”他说。“当你离得越来越远时，传热就会急剧减少。”类似地，对于剪接体发射斑点，Guttman解释说，如果目标mRNA在附近，剪接体在细胞核内有更小的搜索区域，使mRNA更容易被发现。

Guttman说：“通过物理空间组织，DNA结构的重塑，实现两个非常不同但关键集成过程的功能动力学耦合，这一想法是我没有必要预料到的，但我认为这是令人难以置信的兴奋，更一般地说，在思考细胞中定量调节如何发生的新机制方面。”

接下来，Guttman和他的团队想要揭示基因组结构如何组织以实现mRNA剪接的特定和精确动力学。“尽管所有这些分子在细胞核中随机移动，但这两个组成部分之间的相互亲和力驱动了这种结合。这就是我们为什么要成立这个组织的原因，”Guttman说。

Belmont说：“在过去的几年里，研究核斑点的论文数量已经有所增加，但现在，这种强大的功能意义将说服更多的人考虑核斑点在核组织背景下与RNA加工相关的任何过程中的作用。”