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Science子刊发现了一个以前未知的过程,能以两种不同的方式引发癌细胞死亡
【字体: 大 中 小 】 时间:2024年11月01日 来源:AAAS
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细胞分裂是细胞生命周期中的关键时刻:当出现问题时,细胞通常会引发生长停滞或自我毁灭。奥地利和意大利的研究人员现在发现了一个以前未知的过程,它以两种不同的方式引发癌细胞死亡。这一新发现的机制可能有助于对抗血癌,因为许多现代疗法的目标是肿瘤细胞分裂的最后一步。这项研究发表在《科学进展》杂志上(DOI: 10.1126/sciadv.ado6607)。
看不见的,每时每刻都在进行着成千上万次:为了维持像人类这样复杂的有机体的生命,必须不断产生大量的新细胞。近距离观察,每一次细胞分裂都堪称奇迹。在短短几个小时内,不仅整个基因组——数十亿个“字母”长——必须被复制,而且大多数其他细胞结构必须加倍,这样,最终,两个完整的子细胞就可以出现了。
就在分裂之前,两个复杂的蛋白质结构,称为中心体,出现,在母细胞中形成对立的两极。这些中心体长出长长的蛋白丝,即纺锤体,它向复制的遗传物质延伸,锁住它,并将每条染色体的一个拷贝拉到相反的中心体上,将遗传物质均匀地分布到正在形成的子细胞中。
然而,如果这个过程失败,结果可能是灾难性的。由此产生的细胞,像连体双胞胎一样锁在一起,染色体和中心体的数量是双胞胎的两倍,使它们不适合并且容易患恶性肿瘤。例如,许多癌细胞表现出异常的染色体数目和额外的中心体。通常,在这些有缺陷的细胞存活和生长之前,它们会停止细胞周期,或者通过一种未知的机制触发自身的毁灭。
目标是组织的能量场
由Andreas Villunger(维也纳CeMM的副首席研究员,因斯布鲁克医科大学教授)和Luca Fava(意大利特伦托大学副教授)领导的研究人员现在已经阐明了这种程序性细胞死亡——被称为凋亡——是如何在错误的细胞分裂中引发的。在他们发表在《科学进展》(DOI:10.1126/sciadv.ado6607)上的研究中,他们发现细胞中存在多个中心体,这是分裂中断的标志,激活了一种称为PIDDosome的大型蛋白质复合物。
PIDDosome反过来激活caspase-2酶,触发两种致命途径。首先,它激活蛋白质BID,直接破坏线粒体——细胞的能量源——导致细胞死亡。同时,caspase-2激活众所周知的肿瘤抑制因子p53,它启动额外的信号通路,也导致细胞死亡。这种“双重打击”确保具有多个中心体的细胞被清除,即使在缺乏或抑制BID或p53的情况下也是如此。
研究人员的发现不仅揭示了这些基本的分子机制,而且还提出了在血癌治疗中的潜在应用。肿瘤细胞因其快速和不受控制的分裂而臭名昭著,许多癌症治疗旨在破坏这一过程。通常,这会导致癌细胞中多个中心体的形成和积累,PIDDosome的致命作用可以被利用来提高这种治疗的疗效。
Andreas Villunger解释说:“通过分析癌细胞中的BID和caspase-2活性,我们可以潜在地确定最有可能对干扰细胞分裂的药物产生反应的患者。”他强调了他们研究的潜在临床应用。“将实验室研究转化为临床实践是一个漫长而复杂的过程。然而,深入了解已经批准的药物的机制对于使治疗更有效和更少侵入性至关重要,”Luca Fava补充说。他认为这项研究可以帮助规划现有药物的新组合的使用。
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