影响CAR-T细胞成功的内在因素

　　

Josep Carreras白血病研究所的研究人员发现，用于B-ALL患者的CAR-T输注产品varni-cel的疗效高度依赖于CAR-T细胞本身的内在特征及其在患者体内的进展。在最近发表在《Cell Reports Medicine》上的一项研究中，研究小组确定了三个关键的成功标志：CD4:CD8比率、衰竭信号和γ - δ细胞毒性T细胞的扩张。综上所述，这些结果可能有助于在不久的将来达到更高的完全缓解率和持续的无病生存。

近年来CAR-T技术的发展已经成为对抗癌症的一个重要里程碑。这种“活的药物”，即经过修饰的t细胞扩大、识别和攻击体内的癌细胞，给许多复发或标准治疗失败的患者，尤其是血癌患者带来了希望。然而，只有不到50%的患者在输注一年后观察到持续的完全缓解，这为重要的改善留下了空间。

今天，来自Josep Carreras白血病研究所的一项新研究确定了CAR-T细胞本身的三个关键特征，这些特征有助于预测治疗的成功，而不管患者是什么。该研究发表在该领域的顶级期刊《Cell Reports Medicine》上，由Mercedes Guerrero和Aina Rill撰写，Pablo mensamudez、Clara Bueno和Elisabetta Mereu领导，并与Clínic de Barcleona医院和萨拉曼卡生物医学研究所（IBSAL）合作，提供患者和关键的临床数据。这些机构是CIBERONC计划和西班牙先进疗法网络（TERAV-ISCIII）的一部分。

利用单细胞多组学的最新技术，研究小组分析了一种已经在使用的CAR-T产品对抗B细胞急性淋巴细胞白血病varnimcabtagene autoleucel （varni-cel）的有效性，并将其效果与其生物学特性联系起来。他们在将产品（输注产品）注射到患者体内之前，以及在其血液中扩张的过程中进行了研究，这一过程大约需要4周的时间，不仅会产生更多的细胞，而且还会将原始的CAR-T细胞分化为不同类型的免疫T细胞，就像在“天然”免疫系统中发生的那样。结果表明，含有CAR结构的T细胞（CAR阳性）比没有CAR结构的T细胞具有更高的增殖率。此外，与CAR 阴性人群相比，CAR 阳性人群具有更高比例的CD4+细胞，更倾向于CD8+型。在输注产品中，CD4+细胞数量超过CD8+细胞数量的三倍或更高与癌症完全缓解（95%的患者）和5年无事件生存率（43%的患者）相关。

此外，在CAR-T疗法的预输注阶段，研究表明有可能在输注产品中发现T细胞衰竭的信号。T细胞衰竭导致细胞活性低，这与早期复发、低无事件生存率和治疗后CAR-T细胞进入患者体内的持久性低有关。综上所述，这些结果鼓励对输注产品进行更好的质量控制，重点关注CD4 / CD8比率和衰竭信号的存在。一旦产品被注入患者体内，就会有信号预测其未来的成功。研究人员发现，在接下来的几周内，CAR-T细胞的扩增至关重要。在这种扩增过程中，CAR 阳性细胞和CAR 阴性细胞共同作用，建立起一套功能性和多样化的T细胞，尤其是细胞毒性细胞群，能够直接杀死癌细胞：CD8+细胞和γ - δ细胞，这是治疗效果的关键因素。事实上，在最成功的治疗中，后一种类型增加了200倍，跟踪其在血液中的含量被证明是一个可靠的预后指标。本研究对一组重要的患者进行了分析，为CAR-T输注产品的多样性及其治疗过程提供了足够有力的观点。

在更大的群体中进行筛选可能会给研究结果增加一些麻烦，并有助于确定CAR-T产品在输注之前或之后的其他客观特征，这些特征可以帮助提高CAR-T产品的成功率，就完全缓解率和长期无事件生存而言，这对癌症患者有益。目前的研究部分是由西班牙和加泰罗尼亚政府以及欧盟通过各种公共资助项目资助的。