PNAS：在疟疾寄生虫中发现关键的铁转运蛋白

犹他健康大学的一项新研究发现了一种新的抗疟疾药物的有希望的靶标：一种名为DMT1的蛋白质，它允许单细胞疟疾寄生虫利用铁，而铁是寄生虫生存和繁殖所必需的。阻止DMT1活性会导致寄生虫异常迅速地死亡。

　　

疟疾每年导致60多万人死亡，随着气候变暖，这种疾病的潜在范围正在扩大。虽然一些药物可以有效地预防和治疗疟疾，但对这些药物的耐药性也在上升。犹他大学卫生学院的一项新研究发现了一种新的抗疟疾药物的有希望的靶标：一种名为DMT1的蛋白质，它允许单细胞疟疾寄生虫利用铁，而铁对寄生虫的生存和繁殖至关重要。研究结果表明，阻断DMT1的药物可能对疟疾非常有效。新的研究结果发表在《美国科学院院刊》上。

一个讽刺的谜

Paul Sigala博士是犹他大学斯宾塞·福克斯·埃克尔斯医学院（SFESOM）的生物化学副教授，他知道铁对寄生虫的生存至关重要。没有铁，寄生虫会迅速死亡。从寄生虫赖以生存和分裂的人类红细胞中获取铁元素并非易事。该论文的资深作者Sigala说：“我们仍然不明白寄生虫是如何在红细胞中获取铁的，这是相当讽刺的，因为红细胞是人体中铁含量最高的细胞。”

研究人员知道，疟疾寄生虫必须从人类血细胞中获取富含铁的血红蛋白，将其敲开以获取其中的铁，并将铁转移到寄生虫需要铁的部位。

但该论文的第一作者、SFESOM生物化学研究生研究员Kade Loveridge说，所涉及的蛋白质“有点像黑洞”。疟疾寄生虫与研究得更好的生物体如此不同，以至于科学家们几乎没有什么先验知识可以继续研究。“它们没有很多正常的蛋白质，你需要这些蛋白质来获取铁并运输铁。”

关键元素

研究人员怀疑DMT1可能帮助疟疾寄生虫利用铁，因为它看起来与其他生物体中参与金属运输的基因有些相似。重要的是，他们发现DMT1对寄生虫的生存至关重要。研究人员编辑了疟原虫的基因组，这样它们就可以随意关闭DMT1蛋白的产生。当他们关闭DMT1时，寄生虫在能够感染更多血细胞之前就死亡了——这是一种不同寻常的快速死亡，即使失去了一种重要的蛋白质。Sigala说，寄生虫的快速死亡可能是铁运输在许多过程中发挥重要作用的结果。他说：“阻断[这种蛋白质]预计不仅会损害一两个关键过程，而且会损害血液阶段感染期间寄生虫生存能力的几乎所有方面。”果然，DMT1是必要的，因为它参与铁的运输，研究小组证实。当他们把DMT1的活性降低，但不是完全关闭，就像把灯打开调光开关一样，寄生虫仍然可以存活，但它们的生长速度减慢了。有趣的是，给他们大量额外的铁使他们恢复了速度。研究人员认为，当铁在环境中丰富时，少量剩余的DMT1蛋白可以足够快地运输铁，使寄生虫正常生长。当没有DMT1的时候，无论周围有多少铁都无关紧要——疟疾寄生虫无法利用它，很快就会死亡。

“门上的裂缝”

Loveridge说，由于DMT1与人类铁转运蛋白有一定的相似性，研究人员希望DMT1能成为新的抗疟疾药物的有效靶点。他说：“它非常相似，我们可以识别它，但又有很大的不同，你有可能设计出一种针对这种转运蛋白的寄生虫特异性抑制剂，对人类蛋白质的影响最小。”当DMT1被关闭时，寄生虫死亡得如此之快，这是有希望的；如果可以开发或鉴定出一种药物来阻止DMT1的活性，它可能会比目前的选择更快起作用。该实验室目前正在测试现有的铁转运抑制剂，看看它们是否可以作为抗疟疾药物。Loveridge补充说，无论他们的发现是否会导致新药的开发，它都将使未来的科学家更容易发现有关寄生虫如何生长和如何阻止它的更多信息。他说：“我们是在破门而入。”