利用干细胞来源的人工细胞器改善神经氧化磷酸化失衡

　　

在人类中，主要的分子能量载体是三磷酸腺苷（ATP）。它对整个身体的细胞功能，尤其是大脑的细胞功能至关重要。它的合成发生在线粒体中，通过氧化磷酸化（OXPHOS）是一个复杂的，多步骤的过程。当这一过程中的一个或多个要素发生故障时，可能导致ATP产生不平衡或活性氧（ROS）过量产生。这可能导致包括蛋白质和DNA在内的几种细胞生物分子的氧化损伤，最终可能导致细胞死亡。在大脑中，这种不平衡会导致问题，导致神经元的损失，导致一些退行性神经系统疾病的损害。

鉴于OXPHOS的复杂性，从ATP合成错误的根源上解决问题一直是一项挑战。然而，最近来自大连干细胞与精准医学创新研究所的中国研究人员设计了一个科学框架“引擎修复理论”，该理论使用来自神经干细胞的自组装细胞器（SAOs），可以执行ATP生产的主要途径来解决线粒体失衡。

该框架“在无细胞细胞器为基础的治疗领域提供了一种革命性的方法，特别是专注于使用神经干细胞衍生的氧化磷酸化人工细胞器（SAOs）来恢复线粒体能量稳态并减轻氧化应激，”该论文的作者之一、大连干细胞与精准医学创新研究所教授刘静说。

他们的研究发表在9月8日的《自然通讯》上。

虽然ATP合成途径OXPHOS是一个非常有用的治疗靶点，但其复杂性使其成为一个难以击中的靶点。一个有前途的研究领域是利用自组装的仿生细胞器来模拟特定的生物过程。SAOs可以利用细胞膜中天然存在的自组装特性进行自组装。这种方法在其他生物系统中已经显示出前景。

研究人员设计了一个严格的制造过程，以确保高质量，一致的细胞器。他们培养了均匀的细胞克隆，从神经干细胞中引入被破坏的细胞膜来诱导自组装，并用OXPHOS成分丰富它们，以产生能够合成ATP的sao。

他们测试了选定的细胞群，以确保它们是同质的。这使得细胞器如何工作更加确定，因为没有变异来混淆结果。用SAOs处理小鼠神经组织，然后进行测试，他们发现ATP的产生增加了。这一增长证明sao能够作为功能单位工作并接受OXPHOS。

体外测试使用了几种经历了三种不同氧化应激类型之一的神经细胞。在用SAOs处理的细胞培养物中，线粒体中的细胞损伤减少，ROS水平降低。细胞器还通过神经分化、成熟和功能促进细胞再生。

体内实验使用的是大脑中动脉闭塞（MCO）大鼠，这种疾病发生在大脑动脉血流阻塞时。在用SAO处理的大鼠中，有明确的证据表明，处理促进了几种不同细胞类型的再生和修复，增加了OXPHOS的产生，恢复了细胞代谢平衡。它减少了由闭塞引起的细胞损伤，降低了线粒体中的ROS水平。大连医科大学第一附属医院干细胞临床研究中心的第一作者、研究员王佳怡说：“这些发现表明，SAOs减轻了大鼠的神经功能缺陷症状。”最后，在体内进行的安全性试验表明，在观察致瘤性、相关免疫反应和毒性时，SAO具有良好的安全性。

“这项研究的关键结论是成功证明了‘引擎修复理论’，”其中OXPHOS失衡的多靶点调节对于修复缺血再灌注引起的神经损伤至关重要。SAOs的高通量、均质生产工艺的发展使线粒体能量代谢和OXPHOS稳态的精确调节成为可能。这代表了无细胞细胞器治疗的重大突破，为治疗神经退行性疾病提供了一种新的方法。“这项研究为使用人工细胞器替代或补充传统的干细胞疗法奠定了基础，为有效和有针对性的神经修复带来了新的希望，”刘说。

展望这项研究可能带来的结果，“最终目标是推进下一代无细胞疗法的发展，促进从传统的基于干细胞的治疗到以细胞器为中心的治疗方法的范式转变，提供精确、高效和更安全的解决方案”。