干细胞样CD4 T细胞的发现为癌症免疫治疗带来了新的希望

　　

埃默里大学温希普癌症研究所的研究人员发现了一种新型的免疫细胞，称为干细胞样CD4 T细胞，它在抗肿瘤免疫中起着关键作用。发表在《Nature》杂志上的临床前研究结果强调了激活这些细胞以更有效地对抗肿瘤的潜力，为更广泛的治疗成功提供了新的希望，特别是在对当前免疫疗法无反应的癌症患者中。

T细胞对癌症的反应控制着疾病进展和对免疫治疗的反应。尽管对CD8 T细胞有广泛的了解，但CD4 T细胞如何参与这一过程尚不清楚。由Winship癌症研究所癌症免疫学研究项目研究员、埃默里大学医学院泌尿系助理教授Haydn T. Kissick博士领导的一项研究鉴定了具有干细胞样特性的PD1⁺TCF1⁺ CD4 T细胞群，这些干细胞样CD4 T细胞具有自我更新和分化为不同的免疫细胞——典型的CD4效应细胞类型的能力。这些细胞具有两种特定的蛋白PD1和TCF1标记，这有助于决定它们的行为，包括自我更新和调节。这些干细胞样CD4 T细胞主要存在于肿瘤附近的肿瘤引流淋巴结（TDLN）中，平时，受T调节性（Treg）细胞的限制而朝向主要产生诱导Treg （iTreg）细胞的干细胞样命运发展——Treg还会限制效应CD8 T细胞对肿瘤的反应。因此，虽然这些细胞能够产生强大的抗肿瘤反应，但它们通常保持在一种不活跃状态，限制了免疫系统对肿瘤的反应。

在Treg耗尽后，这种干细胞样CD4 T细胞进入“活跃”状态——分化为T辅助1 （TH1）细胞，并通过IFNγ的产生诱导tdln中TCF1+ CD8 T细胞的强大效应分化。值得注意的是，在转移的干细胞样CD4 T细胞中加强TBET表达足以克服既定的限制性T细胞状态——尽管存在Treg细胞，但内源性干细胞样CD4 T细胞激活产生TH1细胞，这是恢复TDLN效应CD8 T细胞分化、增强肿瘤控制和免疫治疗救援反应所必需的。

在实验室模型中，激活这些细胞使免疫检查点抑制的PD1阻断免疫疗法对癌症更有效。肾癌患者的TH1分化预测了成功的免疫治疗反应和改善的无进展生存期。总之，这些发现确定了干细胞样CD4 T细胞群，通过不同的分化命运控制限制和活性T细胞状态之间的转换，这对癌症免疫治疗具有重要意义。

作者观点

“在大约10%的患者中干细胞样CD4细胞活跃，对癌症的免疫反应要强烈得多，”Kissick说。“这些患者在手术后存活的时间更长，对检查点免疫疗法的反应也更大。然而，我们发现的挑战是，在大多数患者中，这种细胞仍然处于抑制状态，这实际上告诉免疫系统保持空闲状态，忽略肿瘤。”

第一作者Maria Cardenas强调了克服这种抑制的重要性：“最重要的是，虽然发现癌症患者的免疫系统处于这种空闲状态很常见，但我们发现干细胞样CD4 T细胞能够切换到活跃状态。在动物模型中，它可以重新启动强大的抗肿瘤免疫反应，增强对PD1阻断的反应。”

研究结果表明，几乎所有患者肿瘤周围的淋巴结中都有这种干细胞样的CD4 T细胞。Kissick解释说：“了解如何教会这些细胞在活跃和空闲状态之间切换，可以找到新的方法来治疗更多的免疫治疗患者。”

未来需要对这一发现进行探索，以确定如何启动细胞的免疫反应并使其保持下去。研究人员的目标是使用mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）技术重新编程这些干细胞样CD4 T细胞，有效地消除对癌症免疫反应的刹车。

“我们仍然有许多问题需要回答，还有许多挑战需要克服，”Kissick说。“我相信埃默里大学的温希普是这些发现和进步的地方，并确定如何利用这些机制来靶向细胞并指导它们做我们需要它们做的事情来启动免疫反应。我们这里有所有的拼图，现在只是把它们拼在一起的问题。我们的I期临床试验部门非常强大，我们也有医生和患者的贡献。”