为什么TP53基因在癌症中特别容易发生突变？

脆弱的TP53基因突变破坏了p53的肿瘤抑制功能，使其比其他肿瘤抑制基因更脆弱。

　　

p53基因的脆弱结构揭示了为什么这种至关重要的癌症防御如此容易被破坏，揭示了许多肿瘤的基因致命弱点。

在最近发表在《Cell Death and Differentiation》杂志上的一篇文章中，法国、德国和瑞典的研究人员讨论了转化相关蛋白53 （TP53）基因的独特突变谱，该基因在许多癌症中导致p53失活。

背景

TP53是编码p53蛋白的基因。p53是指TP53基因的蛋白产物。

传统的癌症发展观点是由癌基因激活和肿瘤抑制因子丧失驱动的，现在已经扩展到包括参与脱氧核糖核酸（DNA）修复和免疫逃逸的基因。

致癌突变通常涉及特定热点的单核苷酸替换，导致过度活跃或功能获得变异。肿瘤抑制突变通常涉及在整个基因中分布的索引、剪接或无义突变。

TP53基因是独特的，大多数突变是错义的，集中在DNA结合域（DBD），可能是由于进化压力倾向于平衡灵活性和功能响应性而不是稳定性的蛋白质。这种脆弱性使p53能够适应细胞的扰动，但也使它容易发生突变。

虽然错义p53变异在人类肿瘤中的高表达可能具有临床意义，但本研究的研究人员讨论了形成这种突变景观的主要因素是p53蛋白的极端结构脆弱性，受其与同类蛋白相比的快速进化发展的影响。

p53的结构脆弱性及其启示

P53突变体最初通过伴侣结合和单克隆抗体反应观察到构象变化。

结构研究将常见的TP53突变分为两种类型：影响DNA结合氨基酸的接触突变和破坏蛋白质DBD稳定的结构突变。

此外，某些突变，如R175H，会损害锌的结合，这对DBD的稳定性至关重要。p53 DBD不仅在本质上不稳定，而且对热力学敏感，使其对突变和温度变化高度敏感，这可能导致蛋白质展开和功能丧失。这种脆弱性被假设为p53的进化需要维持一个灵活的构象，以快速适应细胞。

TP53变异的功能分析

TP53突变通常针对甲基化的CpG位点，这些位点特别容易发生与年龄相关的突变，这突出了衰老过程与癌症中p53失活之间的联系。

关于TP53饱和诱变的研究，特别是C. Ishioka小组2003年的一项具有里程碑意义的研究表明，TP53的DBD中大多数错义突变会导致蛋白质的反活化活性丧失，这与人类肿瘤中发现的突变有关。

饱和诱变表明，超过一半的TP53错义变异导致功能丧失，类似于indel变异。在癌症中未发现的错义变异通常保留一些残余活性，与癌症相关的异常突变有时涉及剪接改变。

功能丧失和癌症突变之间的强相关性突出了功能损伤在癌症发展中的作用，强调在大多数情况下，这些突变导致肿瘤抑制的减少，而不是获得新的致癌功能。

显性负效应机制加重了功能缺失突变的影响

与其他肿瘤抑制因子相比，有几个因素使p53更容易失活。

首先，p53形成四聚体，其DBD错义突变具有显性负向作用。它们形成混合四聚体，削弱DNA结合，降低野生型p53的功能，损害肿瘤抑制。

此外，不稳定的p53突变体暴露出易于聚集的基序，导致其与野生型p53及其他蛋白如p63和p73共聚集，进一步阻碍肿瘤抑制。突变型p53的一些功能获得表型可能是由于多种功能的丧失而不是新功能的丧失。

这种聚集效应，以及受损的四聚体形成，强调了突变型p53在癌症发展中的复杂作用。这些突变体并没有引入新的癌症驱动功能，而是经常破坏多种途径，进一步削弱p53作为肿瘤抑制因子的有效性。

由于降解途径被破坏，突变型p53在肿瘤细胞中往往过多。这种过量的突变蛋白可以通过共聚集和混杂相互作用积极促进肿瘤的进展，特别是在具有非整倍体等遗传改变的晚期癌症中。

然而，p53的功能丧失，而不是其突变状态，仍然是癌症预后的一个更强的预测因子。

肿瘤中TP53突变的选择

在癌症中观察到DBD中TP53错义变异的特定突变热点。这部分是由于某些DNA序列对诱变过程和环境因素的高度易感性。这些热点并不一定表明致癌功能的增加，而是反映了蛋白质内在的脆弱性和对致突变环境的脆弱性。

癌症中大多数TP53错义突变导致功能丧失，个体变异的流行与突变可能性和免疫系统识别一致。

功能研究表明，去除突变的TP53并不影响肿瘤生长，这支持了TP53突变主要损害肿瘤抑制而不是驱动新的致癌功能的观点。

此外，一些热点突变的免疫原性较低，表明免疫逃避在其选择中起作用，使突变发生率与癌症驱动效应之间的关系进一步复杂化。

TP53突变的频率因肿瘤类型而异，并可能受到细胞特异性因子和共突变癌基因的影响，它们与突变的p53相互作用以促进癌症进展。

TP53及其进化历史

致癌性TP53变异的多样性主要源于该蛋白脆弱和扩展的功能域，使其在正常和肿瘤细胞中都容易发生频繁的单核苷酸替换（SNS）。虽然体外研究和小鼠模型表明一些变异可能表现出不同的反胚性或新胚性活性，但其临床相关性仍不确定。

与p63和p73等更稳定的类似基因相比，p53的快速进化导致了其独特的不稳定性。这种不稳定性虽然有利于其功能适应性，但也使p53特别容易发生突变。

通常情况下，蛋白质结构对序列变化具有弹性，已经进化为最佳功能而不是稳定性。p53的极端脆弱性可能使其能够适应细胞扰动并允许快速更新。不像它更稳定的同类，p53进化得更快，影响了它的稳定性。在脊椎动物中，p53的DNA结合结构域的热力学稳定性与生物体的体温之间存在相关性，这表明人类的p53已经进化到只有轻微的稳定，这导致了它对突变的脆弱性。

结论

总之，该研究强调了p53的进化结构如何使其特别容易受到损害其肿瘤抑制功能的突变的影响。这种脆弱性不仅是遗传不稳定的结果，而且反映了适应性、结构脆弱性和进化压力之间的复杂平衡。