父亲肠道细菌影响后代健康

雄性小鼠肠道微生物群的破坏增加了后代的疾病风险，表明孕前父亲的健康状况会影响下一代。

　　

微生物组对宿主的健康有着深远的影响，并延伸到宿主的幼崽。对小鼠的研究表明，母体肠道细菌在怀孕期间对后代的行为和胎盘生长起着重要作用。然而，父系微生物组对其后代健康的影响仍然相对未知。发表在《自然》杂志上的在一项新的研究中，科学家们发现，改变雄性小鼠的肠道微生物组会通过精子的表观遗传变化而对其后代的健康和寿命产生负面影响，研究结果提示了肠道-生殖系轴介导微生物组对代际健康和疾病的影响。

该研究的合著者、马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的生殖发育生物学家Ayele Argaw-Denboba说，微生物组可以影响几乎所有的器官系统，但它对生殖系统的影响还不太清楚。“当我们开始这个项目时，我们假设对生殖系统的影响可能会扩展到下一代。”

为了研究父系微生物组对后代健康的影响，研究人员用抗生素或泻药治疗雄性小鼠，以引起肠道微生物失衡或生态失调。然后，他们将这些小鼠与具有健康微生物组的雌性小鼠交配。对数百只雄性和雌性幼崽的研究表明，与微生物群正常的父亲的后代相比，它们的出生体重更低，过早死亡的可能性更高。幼崽的体重在整个发育过程中都明显较低，大脑和脂肪细胞的转录分析显示，对照组和微生物失衡小鼠的后代在代谢过程相关的几个基因上存在差异。在停止抗生素治疗后的八周内，雄性小鼠父亲的微生物群恢复了。恢复后孕育的后代是健康的，表明微生物失衡的影响是短暂的。

子代的肠道微生物群没有被破坏，这表明改变的父亲的微生物群没有传递给幼崽。接下来，研究人员探索肠道细菌被破坏的影响是否会通过父亲的精子传递给下一代。使用从抗生素治疗小鼠中分离的精子进行的体外受精显示，后代的出生体重较低，发育受损，表明肠道-生殖系轴影响后代的健康。进一步的实验表明，一些小RNA在生态失调小鼠的精子中含量较低，这表明这些表观遗传因素——那些不改变DNA序列但能影响基因表达的因素——参与了性状的代际传递。

当研究人员了解到精子会将这种表观遗传信息传递给后代，他们进一步探究微生物失衡是如何影响父亲的生殖系统的？他们观察到，与健康小鼠相比，微生物群被破坏的小鼠睾丸明显更小，精子数量也更少。睾丸代谢谱进一步显示，微生物群失调改变了代谢物景观，特别是涉及生殖细胞功能的代谢物和瘦素水平，瘦素是维持生殖功能所必需的激素转录组学分析证实，改变的微生物组导致瘦素基因表达失调，暗示瘦素信号是肠-种系轴的关键组成部分。

为了查明后代缺陷的最初来源，研究人员分析了妊娠中期胚胎的转录组。当他们没有发现健康小鼠和不健康小鼠的胚胎之间有任何不同的基因表达时，他们转向研究同一妊娠阶段的胎盘。

这揭示了父亲微生物组的显著差异。与健康父亲的胚胎相比，抗生素治疗小鼠胚胎的胎盘用于营养交换的表面积更小，血管更少，血液供应减少，表明胎盘功能不全的风险更高。

“我们对结果并不感到非常惊讶，”Argaw-Denboba说，部分原因是之前的研究表明，父亲的压力和饮食会影响后代。“但这是非常令人兴奋的，因为这项研究是第一次直接将未来父亲的肠道微生物群与他们后代的健康联系起来。”然而，这项研究并没有具体探索哪些微生物物种参与了肠道-生殖系轴，但实验室正在进一步研究。

马萨诸塞大学陈医学院（University of Massachusetts Chan Medical School）研究父系表观遗传的Oliver Rando说，这项研究是彻底而令人信服的，部分原因是使用了大量的动物。恢复准父亲体内的微生物群可以改善后代的健康，这一点令人印象深刻。“这意味着父亲实际上会‘告诉’他们的孩子更多的是当下的事情，这是相当令人惊讶的。”“这真的迫使我改变了对自己所在领域的看法。”

然而，他补充说，这项研究并没有揭示精子中影响后代健康的确切分子变化。尽管他怀疑这一结果在人类身上也适用，但并不确定，尤其是考虑到人类和小鼠胎盘的不同性质。

Argaw-Denboba也有类似的想法，并警告说，这些来自小鼠的结果不一定适用于人类。但是，如果能适用，识别其中涉及的微生物可以提供诊断标记，以预测或告知新的治疗策略，以防止不良的分娩结果。