《自然免疫学》：颠覆传统理论！科学家发现了瘙痒的秘密

宾夕法尼亚大学兽医学院的De 'Broski R. Herbert和博士后研究员Juan Inclan-Rico领导的一项合作研究揭示了一种特定种类的以哺乳动物为目标的线虫是如何找到一种解决瘙痒的方法的，这使研究人员能够更好地理解哺乳动物挠痒的冲动。

　　

有没有鼻子发痒，或者更糟的是，背上有个够不着的地方，让你抓狂？现在想象一下，不管你抓得多用力，抓得多久，痒痒都不会消失。宾夕法尼亚大学的神经免疫学家Juan Inclan-Rico认为，这种持续的瘙痒或瘙痒实际上可能是皮肤抵御有害入侵者的第一道防线之一。

“这很不方便，也很烦人，但疼痛和瘙痒等感觉是至关重要的。它们无处不在，尤其是当涉及到皮肤感染时，”宾夕法尼亚大学兽医学院赫伯特实验室的博士后研究员Inclan-Rico说，他一直在探索他所谓的“感觉免疫”，即“如果你能感觉到它，你就能对它做出反应”。他解释说，瘙痒是身体在皮肤感染等威胁发生之前检测它们的一种方式。

但在最近发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）上的一篇论文中，宾夕法尼亚兽医学院（Penn Vet）的病理生物学教授De 'Broski Herbert和他的团队颠覆了这一理论。他们揭示了一种寄生虫，曼氏血吸虫，是如何通过避开这种防御机制，完全绕过瘙痒反应潜入人体的。虽然对于那些可能遇到S. mansoni的人有预防性治疗方法，但治疗那些在不知情的情况下暴露的人的选择相对较少，这些研究结果为解决这一问题铺平了道路。

“这些血吸虫是人类中最普遍的寄生虫之一，感染了近2.5亿人，它们似乎已经进化到可以阻止瘙痒，使它们更容易在不被发现的情况下进入人体，”Inclan说。“所以，我们想弄清楚它们是如何做到的。它们关闭如此重要的感官警报的分子机制是什么？这能告诉我们关于驱使我们抓挠讨厌的痒的感觉器官的什么？”

不是所有的反应都是一样的

Inclan说，当他的项目发现某些品种的小鼠更容易感染曼氏沙门氏菌时，这项研究才真正开始。“具体来说，一些小鼠的皮肤穿透后，成功穿越全身的寄生虫数量更多。”

赫伯特实验室的高级研究员、该研究的合著者Heather Rossi说，这促使研究小组调查起作用的神经元活动，特别关注MrgprA3神经元，它通常与免疫力和瘙痒有关。

然后，他们研究了一种通常在鸟类中发现，但已被证明会引起人类游泳者瘙痒的曼氏链球菌的“表亲”，他们发现小鼠的反应与没有这种反应有明显的不同。

“虽然禽血吸虫会在皮肤上引发强烈的瘙痒反应，但S. mansoni却无法诱导这种反应，更重要的是，当我们将氯喹（一种抗疟疾药物，已知会通过与mrgpra3相互作用而引起瘙痒）引入接受曼氏沙门氏菌抗原治疗的小鼠时，我们发现瘙痒几乎完全被阻断了。”

近距离观察

为了进一步研究S. mansoni滑过MrgprA3神经元的方法所涉及的生物化学，研究人员采用了一种三足策略：在感染前用光基因激活耳皮肤上的神经元，给药氯喹，并从基因上减少小鼠MrgprA3神经元的数量。

“事实证明，激活这些神经元会阻止进入，我们认为，它在皮肤内创造了一个炎症环境，防止寄生虫进入和传播，这特别酷。”

这一实验室一直在研究寄生虫，它们进入皮肤，通过结缔组织层层迁移，直到找到血管，并绘制出通往肺部的路线。在那里，它们蜕皮进入另一个幼虫阶段，然后在成年后利用肝脏和门静脉进入肠道产卵，导致人类的典型症状，如腹部肿胀、发烧和疼痛。

“所以，正如你可以想象的那样，如果在最初感染期间进入体内的寄生虫较少，进入肺部的寄生虫也较少，这表明了两件事：这些神经元的激活阻止了寄生虫的进入，也抑制了它们在体内的传播。”研究人员还发现，MrgprA3消融术的小鼠肺部寄生虫感染数量增加。

有了MrgprA3神经元参与阻断寄生虫的知识，研究小组假设这些细胞和免疫细胞之间可能存在串扰，因此他们开始研究这两类细胞之间的关系。

“当我们激活MrgprA3时，它增加了皮肤中巨噬细胞的数量，这些白细胞通常会进来吞噬感染性元素，因此，当我们耗尽巨噬细胞时，我们看到这实际上是一种因果关系，神经元在功能上与巨噬细胞反应有关，因为没有它们，线虫感染根本就不会被阻止。”

接下来，Herbert团队试图找到涉及的特定信号分子，并发现MrgprA3激活的下游释放神经肽CGRP，证明该神经肽在神经元-免疫细胞通信中起关键作用。

“CGRP就像神经元和巨噬细胞之间的信使，这种信号触发感染部位的免疫细胞的激活，这有助于遏制寄生虫。”

然而，CGRP并不是单独起作用的，因为研究小组发现核蛋白IL-33（通常被称为受损细胞释放的警报信号）发挥了令人惊讶的重要作用。当他们检查巨噬细胞时，他们发现IL-33不仅减少了，而且在细胞核内起作用。

“到目前为止，人们只是认为IL-33是一种核蛋白，但我们并不确切知道它在那里做什么。它的作用更多地被认为是一种分泌因子，要么是细胞死亡的结果，要么是免疫细胞直接分泌它的潜在原因，但我们做了大量的实验来证明，事实上，巨噬细胞中的IL-33控制着DNA的可及性，基本上打开了DNA的紧密包装材料，允许促炎细胞因子如肿瘤坏死因子的表达。”

这种促炎环境对于形成保护屏障至关重要，该屏障可以防止寄生虫进一步进入体内。

“这是一个两步的过程，首先，MrgprA3神经元释放CGRP，向巨噬细胞发出信号。然后，巨噬细胞核内的IL-33大大减少，这增强了炎症反应，有助于阻止寄生虫的进入。”

有趣的是，他们还发现，当巨噬细胞中的IL-33基因被删除时，瘙痒神经元诱导的保护反应就会消失。

“这告诉我们，神经元正在协调整个防御过程，但它们需要巨噬细胞——特别是巨噬细胞中的IL-33——来发起全面的免疫反应。”

展望未来，实验室计划更深入地了解这种神经元-免疫交流背后的机制。

“我们非常感兴趣的是确定寄生虫用来抑制神经元的分子，以及我们是否可以利用这些知识更有效地阻止寄生虫进入。”他们还希望鉴定出除了CGRP和IL-33之外，参与这一信号通路的其他分子。

Herbert 说：“如果我们能精确地找出寄生虫逃避瘙痒反应的确切成分，我们就能开发出新的治疗方法，不仅可以治疗寄生虫感染，还可能缓解其他与瘙痒有关的疾病，如湿疹或牛皮癣。”