肺部病原体的困境：感染还是抵抗抗生素？

EPFL的一项新研究表明，臭名昭著的细菌病原体铜绿假单胞菌必须在有效定植人类呼吸道和发展抗生素耐受性之间取得平衡才能生存。

　　

想象一下，在不断被攻击的情况下，你试图适应一个新家。这就是铜绿假单胞菌感染肺部时面临的问题，它不能同时传播和保护自己免受抗生素的侵害。尽管如此，它是医院获得性感染的罪魁祸首之一，它因引起长期的抗生素耐药性感染而臭名昭著，尤其是对患有囊性纤维化、慢性阻塞性肺病或支气管扩张等肺部疾病的人造成损害。

为了在艰苦的条件下生存，铜绿假单胞菌形成了被称为“生物膜”的菌落——一群细菌被包裹在一种自产的基质中，这种基质为它们提供了显著的优势，包括保护它们免受抗生素的侵害。

但是生物膜是有代价的：聚集在一起的细菌也失去了四处移动、寻找营养物质和有效传播的能力。对于感染肺部的铜绿假单胞菌来说，这带来了一个难题：它是应该扩散到肺部表面，还是隐藏起来抵抗进入的抗生素？达到适当的平衡可能意味着病原体的生与死，而破坏这种平衡可能意味着患者的生与死。

EPFL全球健康研究所的Alexandre Persat小组的新研究现在揭示了铜绿假单胞菌是如何在感染期间通过在生物膜形成（用于抗生素保护）和更灵活的“浮游”状态（用于传播和获取营养物质）之间切换来管理定植和生存之间的权衡的，这取决于它们面临的环境压力。这项研究发表在《自然微生物学》杂志上。

模拟自然感染环境观察细菌

为了更好地了解铜绿假单胞菌的行为，研究人员在模拟人类肺部的粘液覆盖的组织模型上培养细菌。这些被称为“类器官”的组织模型处于生物工程的前沿。

“然后，我们使用了一种称为的高通量转座子插入测序（Tn-seq）筛选技术，结合代谢建模和实时成像，研究铜绿假单胞菌如何适应在肺粘膜表面定殖并耐受抗生素治疗，”该研究的负责人Lucas Meirelles说。

多亏了Tn-seq技术，科学家们确定了哪些基因对细菌在不同条件下的生存很重要：那些在粘膜定植期间有助于适应的基因和那些帮助细菌耐受抗生素的基因。

科学家们还使用计算模型来模拟细菌如何在肺部环境中代谢营养物质，这有助于查明铜绿假单胞菌在感染期间所依赖的确切代谢途径。

找到适当的平衡

研究发现，铜绿假单胞菌通过依赖糖和乳酸盐来适应肺部的粘液，这些营养物质在受感染的肺部是丰富的。然而，为了依靠黏液生存，细菌还需要合成必需的但不易获得的营养物质，比如氨基酸。这种自给自足，或“代谢独立性”，有助于细菌在肺部感染的早期阶段茁壮成长。

Persat的团队发现了这种困境背后的机制。他们发现生物膜的形成带来了“代谢负担”，这意味着产生将生物膜粘合在一起的粘性基质会消耗资源，减缓细菌的传播能力。在实验中，不能形成生物膜的细菌更有效地传播，但对抗生素很脆弱。这种对生物膜形成的代谢成本的新见解解释了细菌如何平衡生长和抗生素耐受性。

这项研究强调了铜绿假单胞菌在感染过程中必须发挥的微妙平衡作用。虽然细菌需要有效地在肺部定植，但它们的最佳生存策略——形成生物膜——限制了它们获得营养物质的机会，因此限制了它们的传播能力。然而，一旦引入抗生素，生物膜的形成就变得有利，可以保护细菌不被消灭。

探索新途径

这一发现为探索新的治疗策略打开了大门：如果我们能找到一种方法来破坏细菌形成生物膜的能力，而不给它们更多的传播空间，这可能会使它们更容易受到现有治疗的影响。针对细菌代谢途径的治疗也可能被证明对削弱假单胞菌感染有效。

更广泛地说，科学家们认为，在复制人体组织生理学的感染模型中研究铜绿假单胞菌等病原体，对对抗抗生素耐药性至关重要。

“抗生素耐药性将成为本世纪最严重的卫生保健挑战之一，而铜绿假单胞菌是造成这一问题的主要因素，”Meirelles说。“通过使用组织工程技术在实验室中复制气道环境，我们的目标是更好地了解这种病原体的生理学。我们希望这将发现以前未知的目标，帮助我们对抗这些感染并解决抗生素耐药性问题。”