Nature子刊：研究人员发现蛋白质GPNMB在心脏修复中的新作用

　　

发现

加州大学洛杉矶分校的科学家们已经确定蛋白质GPNMB是心脏病发作后心脏愈合过程中的关键调节因子。

通过动物模型，他们证明了骨髓来源的免疫细胞巨噬细胞分泌GPNMB，它与受体GPR39结合，促进心脏修复。这些发现为心脏如何自我愈合提供了新的理解，并可能导致旨在改善心脏功能和防止心力衰竭进展的新治疗方法。

背景

在美国，每40秒就有一个人心脏病发作——这是导致心力衰竭的主要原因。这些心脏疾病会削弱心脏，造成疤痕，从而降低心脏有效泵血的能力。虽然疤痕组织的形成最初是为了维持心脏的结构，但它会永久存在，使残存的肌肉紧张，最终导致心力衰竭。

先前的临床研究表明，GPNMB或糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B与心力衰竭患者的心血管结局密切相关。然而，尚不清楚的是，缺乏这种蛋白质是否与心脏病发作后心力衰竭的发展直接相关。GPNMB是否只是一种相关的生物标志物，还是一种起因果作用的生物标志物，这一重要的区别决定了这种蛋白质是否可以被视为未来研究的治疗靶点。

方法

利用小鼠模型，研究人员首先确定GPNMB不是由心脏本身天然表达，而是由源自骨髓的炎症细胞产生。心脏病发作后，这些巨噬细胞前往心脏损伤部位，在那里表达GPNMB。

该团队进行了基因敲除——使GPNMB基因失活——[AS1]和骨髓移植，并观察到缺乏GPNMB基因的小鼠在心脏病发作后表现出明显更差的结果，包括更高的心脏破裂发生率，这是一种致命的并发症，也见于人类心力衰竭患者。相反，给予GPNMB表达正常的小鼠额外剂量的循环GPNMB蛋白后，其心脏功能得到改善，疤痕减少。在模拟心脏病发作四周后，67%缺乏GPNMB基因的动物表现出严重的纤维化或疤痕，而对照组中只有8%的动物出现这种情况。

除了确定GPNMB是一种对各种细胞类型都有影响的信号分子外，研究人员还发现它与GPR39结合，GPR39以前被认为是一种孤儿受体，或者是一种结合伴侣未知的受体。这种相互作用触发了一系列促进组织再生和限制疤痕的信号。

影响

心血管疾病——其中心力衰竭是一种晚期并发症——是一个重大的健康问题，约占全世界所有死亡人数的三分之一。尽管心脏病很普遍，但目前还没有可以直接增强心脏病发作后心脏自我修复能力的治疗方法。这项新研究证明了GPNMB作为一种治疗药物的潜力，以及GPR39作为一个靶点，可以限制疤痕，改善心功能和预防心力衰竭。

这项研究也可能对理解其他器官的组织修复有更广泛的意义。由于GPNMB在多种组织中表达，未来的研究将探索其在脑、肾等受缺血性损伤的器官修复中的作用。

作者

医学及分子、细胞和发育生物学教授Arjun Deb博士；加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院心血管研究主题主任；他是Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员，领导了这项研究。期刊上有完整的贡献者名单。

杂志

这项研究发表在《自然心血管研究》杂志上。