狼疮肾炎患者肾脏特异性B细胞应答特征

　　

近日，中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究组与上海交通大学医学院附属仁济医院扶琼团队合作在Annals of the Rheumatic Diseases杂志上发表了题为"Single-cell transcriptomics reveal potent extrafollicular B cell response linked with GZMK+ CD8 T cell activation in lupus kidney"?的研究论文，揭示了狼疮肾炎（LN）患者肾脏组织局部存在活跃的滤泡外B细胞应答，并与颗粒酶K（GZMK）阳性CD8 T细胞共同形成独特的致病免疫微环境。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统多器官的自身免疫性疾病，好发于中青年女性。肾脏是SLE最常累及的器官之一，高达三分之二的SLE患者会在发病5年内出现LN的临床表现，而在LN诊断后的10年内，5-30%的患者将最终发展为终末期肾脏病。LN的核心发病机制目前尚未完全阐明，缺乏靶向治疗策略。SLE的核心特征之一是B细胞的过度活化和多种自身抗体的产生。B细胞可通过生发中心途径或滤泡外途径分化为抗体分泌细胞（ASCs），一般认为活动性SLE患者体内存在活跃的滤泡外抗体应答，但应答场所未知。

本研究首先通过单细胞测序(scRNA-seq)和单细胞免疫组库测序技术(scBCR/TCR-seq)对6例LN患者肾脏穿刺标本和配对外周血进行检测，首次证实了LN肾脏存在以年龄相关B细胞（ABCs；又称为非典型记忆B细胞，AtM）和ASCs为特征的滤泡外免疫应答；与外周ASCs相比，肾脏ASCs存在以IGHG1和IGHG3型为主的克隆扩增，而克隆多样性明显下降，且肾脏 ASCs BCR基因突变频率明显降低；肾脏存在特异性BCR克隆，其中相当一部分序列属于IGHV4-59家族。此外还发现GZMK+?CD8 T细胞是在LN肾脏浸润程度最高的CD8 T细胞亚群，并与ABCs在肾脏中的浸润程度正相关，两群细胞共同参与形成肾脏三级淋巴结构（TLS），并且炎症、应激等通路在这两群细胞中均发生了高度活化。肾脏GZMK+?CD8 T细胞高表达IFNG，存在高度活化的II型干扰素通路，体外功能实验发现该群细胞可通过分泌 IFN-γ和IL-21促进ABCs的分化。

综上，本研究通过单细胞多组学揭示了LN肾脏存在活跃的滤泡外B细胞应答，并发现GZMK+?CD8 T细胞可能是参与LN致病的核心T细胞亚群，通过与ABCs与互作形成狼疮肾脏致病性免疫微环境，上述结果为LN的靶向治疗提供了新的思路。

图例：单细胞组学解析狼疮肾炎患者肾脏组织致病性免疫微环境

中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员和仁济医院风湿科扶琼主任为论文共同通讯作者，仁济医院风湿科吴春梅主治医师和中国科学院上海免疫与感染研究所博士研究生江珊、陈泽川为论文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金“免疫力数字解码”重大研究计划重点支持项目、国家万人计划领军人才项目，上海市优秀学术带头人等项目的支持。

原文链接：https://ard.bmj.com/content/early/2024/10/17/ard-2024-225876

研究组简介：

张晓明研究组聚焦人类B细胞和疾病单细胞组学研究，前期揭示了狼疮患者外周B细胞和骨髓B细胞的异常分化特征（Ann Rheum Dis, 2019; Arthritis Rheumatol, 2024），本研究是前期研究的进一步拓展和深化。研究组近期还揭示了肿瘤浸润B细胞存在“生发中心途径或滤泡外途径”两种不同的分化模式（Science, 2024），为发展新型免疫治疗策略提供了重要思路。研究组还在免疫微环境领域取得系列成果（Cell, 2024; Cancer Res, 2023; Cancer Discov, 2022; Nat Commun, 2022）。欢迎有志于人类免疫学研究的优秀学生和博士后加入研究组。

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