Cell Stem Cell：重编辑改善了神经元衰老和再生能力

　　

当一个神经元老化时，它会失去与其他神经元的突触连接，它传递神经冲动的能力也会下降，它的新陈代谢也会改变。随着时间的推移，这种不可避免的神经元衰老过程尤其加速，并成为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险因素。但是，在像神经元这样的特殊细胞中，衰老的影响能被逆转吗？

由巴塞罗那大学领导的一项研究描述了如何通过控制细胞重编程周期使小鼠的大脑神经元恢复活力，这有助于恢复一些改变的神经特性和功能。该研究为神经退行性疾病患者的研究开辟了新的视角。在一种创新的方法中，它解决了神经元细胞再生的过程，并强调了所谓的山中因子的作用，这是神经系统中很少研究的逆转衰老的关键蛋白质。该研究发表在《Cell Stem Cell》杂志上，由医学和健康科学学院、神经科学研究所（UBneuro）和UB先进疗法生产和验证中心（CREATIO）、IDIBAPS和神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED）的神经退行性疾病领域的专家Daniel del Toro和Albert Giralt和rdiger Klein领导。

在山中因子的作用下，大脑皮层的神经元恢复了活力

2012年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）和英国科学家约翰·戈登（John gordon）因研究将分化细胞重新编程为多能细胞状态而获得诺贝尔医学奖。Yamanaka因子-特别是Oct4， Sox2， Klf4和c-Myc -是在细胞重编程的科学文献中发现的转录因子。

虽然许多国际研究都集中在研究外周组织（皮肤、肌肉、肝脏和心脏）的恢复和再生因素，但这项研究现在深入研究它们可能对中枢神经系统的影响。具体而言，该团队研究了在神经元发育不同阶段的细胞重编程周期中，小鼠大脑中Yamanaka因子的受控表达的影响。

Daniel del Toro是UB生物医学系Ramón y Cajal项目的首席研究员，他强调说：“当在发育阶段引入山中因子时，会产生更多的神经元，大脑也会变得更大（体积可以翻倍）。这将转化为在成年阶段更好的运动和社交活动。这些结果可以用我们使所有脑细胞表达这些因子成为可能这一事实来解释，包括干细胞。我们非常惊讶地发现，如果我们非常精确地控制这些因子的表达，我们也可以控制细胞增殖的过程，并在不失去正确结构和功能的情况下获得更大的大脑皮层。”

研究人员指出，“我们也惊讶地发现，在行为上，没有负面的行为后果，鼠甚至在运动和社会互动行为方面有所改善。”

Albert Giralt教授说，以成年小鼠为例，“成年神经元中山中因子的表达使这些细胞恢复活力，并显示出对阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的保护作用。在这种情况下，我们只在成熟神经元中诱导山中因子的表达。由于这些细胞不分裂，它们的数量不会增加，但我们发现了许多表明神经元再生过程的标记。在这些恢复活力的神经元中，我们检测到突触连接的数量增加，改变的代谢稳定下来，细胞的表观遗传谱也正常化了，所有这些变化对他们作为神经元的功能都有非常积极的影响。”

细胞重编程对抗神经退行性疾病

在细胞水平上理解衰老过程为通过细胞重编程对抗疾病开辟了新的视野。然而，这一过程也有产生异常细胞群（即肿瘤）生长的风险。

专家们说：“在我们的研究中，通过精确控制特定的神经群，我们已经能够确保这些因素不仅是安全的，而且还能增强神经元突触的可塑性以及更高层次的认知功能，比如社交能力和形成新记忆的能力。当这些因素在大脑发育的早期阶段表现出来时，也会产生积极的影响，我们相信探索它们在神经发育障碍中的影响会很有趣。”

但是这些因素是如何作用于神经系统的呢？所有迹象表明，山中因子至少在三个分子尺度上起作用。首先，它们具有表观遗传效应，这将影响基因转录（DNA甲基化过程，组蛋白等）。它还会损害代谢途径和线粒体功能（细胞能量产生和调节）。最后，它们可以影响许多基因和信号通路参与突触可塑性。这项研究发表在《Cell Stem Cell》杂志上，扩展了迄今为止对山中因子功能的理解。已知这些因素可以增强视网膜神经节细胞损伤后的再生（David A. Sinclair, Harvard University, 2020），也可以引起小鼠海马齿状回神经元的表观遗传变化（Jesús ávila, CBMSO-CSIC-UAM和Manuel Serrano， IRB Barcelona, 2020）。研究人员总结说，基于新的结果，他们希望“促进未来的研究，以确定哪些神经系统的其他疾病可以从细胞重编程技术中受益，调查潜在的分子机制，设计新的治疗策略，并最终使结果更接近临床治疗患者的实践”。