Science：两种新分子驱使癌细胞自我毁灭

斯坦福大学的研究人员希望新技术能改变淋巴瘤蛋白的正常作用——从阻止细胞死亡到触发细胞死亡。

　　

斯坦福大学医学研究人员开发的一种新分子将两种蛋白质捆绑在一起，共同开启癌细胞中的自我毁灭基因

我们的身体每天通过一种被称为细胞凋亡的细胞剔除和周转的自然过程剥离自己的600亿个细胞。

这些细胞——主要是血液细胞和肠道细胞——都被新的细胞所取代，但斯坦福大学医学研究人员开发的一种新方法可能会对癌症治疗产生深远的影响。

他们的目标是利用这种细胞死亡的自然方法来诱骗癌细胞进行自我处理。他们的方法是通过人为地将两种蛋白质结合在一起，以一种新的化合物打开一组细胞死亡基因，最终驱动肿瘤细胞开启自己的功能。研究人员在10月4日发表在《Science》杂志上的一篇论文中描述了他们最新的这种化合物。

Gerald Crabtree医学博士是发育生物学教授，他是在加利福尼亚帕洛阿尔托西部国王山的森林里散步时想到这个想法的。Crabtree是一位长期从事癌症研究的生物学家，他边走边思考生物学上的重大里程碑。

他思考的一个里程碑是20世纪70年代的发现，即细胞触发自身死亡是为了生物体的更大利益。细胞凋亡对许多生物过程至关重要，包括所有器官的正常发育和免疫系统的微调。该系统保留了病原体识别细胞，但杀死了自我识别细胞，从而预防自身免疫性疾病。

“我突然想到，嗯，看，这就是我们想要的治疗癌症的方式，”该研究的资深作者之一、病理学教授David Korn恩医学博士Crabtree说。“从本质上讲，我们希望具有同样的特异性，可以在没有旁观者的情况下消灭600亿个细胞，这样就不会有非杀伤机制适当目标的细胞被杀死。”

传统的癌症治疗方法——即化疗和放疗——经常在杀死癌细胞的同时杀死大量的健康细胞。为了利用细胞的自然和高度特异性的自我毁灭能力，研究小组开发了一种分子胶，可以将两种通常彼此无关的蛋白质粘在一起。

翻转癌症脚本

其中一种叫做BCL6的蛋白质一旦发生突变，就会引发一种叫做弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤的血癌。这种致癌蛋白也被称为致癌基因。在淋巴瘤中，突变的BCL6位于促凋亡基因附近的DNA上，并使它们处于关闭状态，帮助癌细胞保持其标志性的不朽。

研究人员开发了一种分子，将BCL6连接到一种名为CDK9的蛋白质上，CDK9作为一种酶，催化基因激活，在这种情况下，开启了BCL6通常关闭的一组凋亡基因。

“我们的想法是，你能把对癌症的依赖转化为杀死癌症的信号吗？Nathanael Gray博士问道，他是Krishnan-Shah家族教授以及化学和系统生物学教授Crabtree的共同资深作者。“你把癌症依赖的东西拿来生存，然后把剧本翻过来，让它成为杀死它的东西。”

这种方法——打开癌细胞中关闭的某些东西——与许多其他类型的靶向癌症疗法形成鲜明对比，这些疗法抑制癌症的特定驱动因素，关闭正常开启的某些东西。

“自从致癌基因被发现以来，人们一直试图在癌症中关闭它们，”斯坦福大学医学院博士后学者、该研究的第一作者之一Roman Sarott博士说。“相反，我们正试图利用它们来开启信号，我们希望这将证明对治疗有益。”

当研究小组在实验室中对弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤细胞中的这种分子进行测试时，他们发现它确实能高效地杀死癌细胞。他们还在健康小鼠身上测试了这种分子，发现没有明显的毒副作用，尽管这种分子杀死了动物健康B细胞中的一种特定类型的免疫细胞，这种细胞也依赖于BCL6。他们现在正在患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的老鼠身上测试这种化合物，以衡量它在活体动物身上杀死癌症的能力。

因为这项技术依赖于细胞自然供应的BCL6和CDK9蛋白，它似乎对淋巴瘤细胞非常特异性——BCL6蛋白只在这种淋巴瘤细胞和一种特定的B细胞中发现。研究人员在实验室中对859种不同类型的癌细胞进行了这种分子测试；嵌合化合物只杀死弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤细胞。

由于BCL6通常作用于13种不同的促进细胞凋亡的基因，研究人员希望他们的策略能够避免癌症中常见的治疗耐药性。癌症通常能够迅速适应只针对疾病一个弱点的治疗方法，其中一些治疗方法可能会在不完全杀死细胞的情况下阻止癌症的生长。研究小组希望，通过同时向细胞发射多种不同的细胞死亡信号，癌症将无法存活足够长的时间来进化出耐药性，尽管这一想法仍有待验证。

“这是一种由委员会导致的细胞死亡，”博士后学者、该研究的第一作者之一Sai Gourisankar博士说。“一旦癌细胞死亡，这就是一种末期状态。”

Crabtree和Gray都是斯坦福癌症研究所的成员，也是一家生物技术初创公司Shenandoah Therapeutics的联合创始人，该公司旨在进一步测试这种分子和一种类似的、先前开发的分子，希望收集足够的临床前数据，以支持开展这些化合物的临床试验。他们还计划构建类似的分子，以其他致癌蛋白为目标，包括致癌基因Ras，它是几种不同癌症的驱动因子。