研究人员发现肠癌细胞中的关键基因突变导致了对WRN抑制剂的耐药性

研究人员首次证明，一种特殊设计的“迷你蛋白质”可以直接向肿瘤细胞传递辐射剂量，肿瘤细胞表面表达一种叫做Nectin-4的蛋白质，这种蛋白质在许多不同的癌症中都有发现。上周五，在西班牙巴塞罗那举行的第36届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上，研究人员发表了一项研究，描述了这种迷你蛋白（也被称为“放射性药物”）如何能够特异性靶向癌细胞，同时避开健康组织，以及几种不同癌症的肿瘤如何吸收辐射剂量。

　　

研究人员在某些癌细胞中发现了关键突变，这些突变使它们对WRN抑制剂（一种新型抗癌药物）产生抗药性。周五，在西班牙巴塞罗那举行的第36届EORTC-NCI-AACR[1]分子靶点和癌症治疗研讨会上，尚未发表的研究结果被公布。

沃纳解旋酶（WRN）抑制剂已经在具有微卫星不稳定性（MSI）的肿瘤患者的I期临床试验中进行了评估。在这种情况下，负责监测和修复DNA复制错误的基因停止了功能，从而引入了错误。这也被称为错配修复缺陷。MSI发生在几种癌症中，包括20%的肠癌和胃癌。

2019年，英国剑桥维康桑格研究所的一个团队，由马修·加内特博士领导，加布里埃尔·皮科博士是该研究的第一作者之一，他们发现癌细胞中的一种蛋白质WRN是微si癌症的一个脆弱性。从那时起，研究小组已经证明，对包括免疫疗法在内的标准治疗有耐药性的癌症严重依赖于WRN的生存。

Garnett博士实验室的高级科学家和项目负责人Gabriele Picco博士在研讨会上说：“WRN抑制剂通过一种称为合成致死性的机制起作用，即两个非致死性遗传事件结合在一起导致细胞死亡。具有DNA修复缺陷的MSI癌细胞依赖于WRN存活。当WRN受到抑制时，这些细胞不能修复DNA损伤，导致它们死亡，而健康细胞不受影响。”

该团队在今年早些时候的实验室测试中发现了第一种对癌细胞有效的WRN抑制剂，不久之后，又报道了另外两种抑制剂，目前正在对MSI癌症（包括结直肠癌）进行临床试验。然而，MSI癌症可以对WRN抑制剂产生耐药性。

Picco博士说：“通过先进的基因筛选和药物测试，我们的新研究探索了结直肠癌细胞如何适应WRN抑制并产生耐药性，这是设计更有效治疗方法的关键。”在长期暴露于WRN抑制剂后，我们发现一些细胞获得了药物靶点WRN基因的突变，使药物无法有效结合和作用于WRN，从而使癌细胞存活。

“WRN基因的这些突变突出了一种新的耐药机制，并为我们提供了一种方法来测试替代WRN抑制剂的有效性，这些抑制剂可能能够克服这种耐药性。”

在研讨会之前，加内特博士说：“我们的研究结果表明，可能需要结合不同药物的策略来克服耐药性，包括化疗或免疫疗法。此外，当发生耐药时，也可以考虑使用其他WRN抑制剂，包括下一代WRN抑制剂。这些结果需要进一步验证以推进临床应用，但有可能为临床策略提供信息并指导未来的治疗选择。”

这一发现还可能使临床医生能够通过液体活检来检查患者的癌症对特定WRN抑制剂的反应。它们分析病人的血液样本，以检测血液循环中的癌细胞和DNA。

Picco博士说：“通过液体活检追踪耐药性突变可能是监测治疗反应的潜在策略。”

该团队目前正在进行药物交叉耐药研究，调查对一种WRN抑制剂具有耐药性的MSI癌症是否也可能对其他类型的WRN抑制剂具有耐药性。

他总结说：“我们正在探索联合策略，并确定替代药物靶点来解决耐药性问题。”