Nature发现卵巢癌是如何使免疫细胞丧失功能的

　　

威尔康奈尔医学院的研究人员发现了卵巢肿瘤用来削弱免疫细胞并阻碍其攻击的机制——阻断T细胞所依赖的能量供应。这项研究发表在10月23日的《自然》杂志上，指出了一种很有希望的卵巢癌免疫治疗新方法，卵巢癌是出了名的具有攻击性且难以治疗。

治疗卵巢癌的一个重要障碍是肿瘤微环境——保护癌细胞免受免疫系统攻击的细胞、分子和血管的复杂生态系统。在这种恶劣的环境中，T细胞失去了吸收脂质分子的能力，而脂质分子是发动有效攻击所必需的能量。

“T细胞依靠脂质作为燃料，在线粒体中燃烧它们来对抗病原体和肿瘤，”资深作者Juan Cubillos-Ruiz博士解释说，“然而，控制这种关键能源供应的分子机制仍然没有得到很好的理解。”

肿瘤如何阻断T细胞的能量供应

卵巢肿瘤中脂质丰富，但T细胞在这种环境下似乎无法利用它们。“研究人员专注于一种名为脂肪酸结合蛋白5 （FABP5）的蛋白质，它有助于脂质摄取，但它在T细胞内的确切位置尚不清楚，”博士后研究员Sung-Min Hwang博士说。他领导了这项新研究。他们发现，在患者来源的肿瘤标本和卵巢癌小鼠模型中，FABP5被困在T细胞的细胞质中，而不是移动到细胞表面，在那里它通常会帮助从周围环境中吸收脂质。

“那是‘啊哈！的时刻;由于FABP5没有到达表面，它不能带来产生能量所必需的脂质。但我们仍然需要找出原因，”Cubillos-Ruiz博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心癌症生物学项目的联合负责人。

与合作者合作，研究人员使用了一系列生化分析来识别与FABP5结合的蛋白质。他们发现了一种名为Transgelin 2的蛋白质，它与FABP5相互作用，并帮助将其移动到细胞表面。

进一步的实验表明，卵巢肿瘤抑制浸润性T细胞中Transgelin 2的产生。深入研究后，研究人员发现转录因子XBP1被肿瘤内的应激条件激活，抑制编码Transgelin 2的基因。没有Transgelin 2， FABP5被困在T细胞的细胞质中，阻止脂质摄取，使T细胞无法攻击肿瘤。

设计免疫疗法克服肿瘤防御

有了这个基本机制，研究小组探索了一种叫做嵌合抗原受体T （CAR - T）细胞的免疫疗法。这种方法收集病人的T细胞，改造它们攻击肿瘤细胞，然后将设计好的细胞注射到病人体内。库比洛斯-鲁伊斯博士说：“CAR - T细胞对白血病和淋巴瘤等血液系统癌症很有效，但对卵巢癌或胰腺癌等实体肿瘤确实没有效果。”

当Hwang博士和他的同事在转移性卵巢癌的小鼠模型中测试CAR - T细胞时，他们发现了同样的问题——transgelin 2抑制和脂质摄取受损。CAR - T细胞目前正在临床试验中进行评估。就像肿瘤微环境中的正常T细胞一样，工程化的CAR - T细胞在细胞质中缠结了FABP5。因此，CAR - T细胞无法获得脂质能量来有效攻击肿瘤，这突出了使用这种免疫疗法治疗卵巢癌等实体肿瘤的一个关键障碍。

为了解决这个问题，研究人员插入了一个修饰过的Transgelin 2基因，该基因不能被应激转录因子阻断，因此关键蛋白的表达得以保留。这使得Transgelin 2可以陪伴FABP5到达CAR - T细胞表面，在那里它可以吸收脂质。

事实上，升级后的T细胞在攻击卵巢肿瘤方面比原始的CAR - T细胞更有效。Cubillos-Ruiz博士说：“我们的发现揭示了卵巢癌免疫抑制的关键机制，并提出了提高过继T细胞免疫疗法在侵袭性实体恶性肿瘤中的疗效的新途径。”