Nature：吃东西很复杂吗？并不是，这三个神经元就能决定

操纵一种新发现的神经回路可以抑制食欲——或者刺激大量暴饮暴食。

　　

说话、唱歌、咳嗽、大笑、大喊、打哈欠、咀嚼——我们用下巴做很多事情。每个动作都需要肌肉的复杂协调，而肌肉的活动是由大脑中的神经元控制的。

但是，正如洛克菲勒大学的研究人员最近在《自然》杂志上发表的一篇新论文中所描述的那样，事实证明，下颌运动背后的神经回路对生存至关重要——进食，出奇地简单。由杰弗里弗里德曼领导的分子遗传学实验室（Laboratory of Molecular Genetics）的Christin Kosse和其他科学家发现了一个由三个神经元组成的回路，它将饥饿信号激素与咀嚼时的下颌运动联系起来。两者之间的中介是下丘脑特定区域的一组神经元，当这些神经元受损时，长期以来一直被认为会导致肥胖。

引人注目的是，抑制这些所谓的BDNF神经元不仅会导致动物消耗更多的食物，而且还会触发颌骨做出咀嚼动作，即使在没有食物或其他感官输入的情况下，也会表明是时候吃东西了。刺激它们可以减少食物摄入，停止咀嚼运动，有效地抑制饥饿感。

这个回路的简单结构表明，进食的冲动可能比之前认为的更类似于反射，并可能为如何控制进食的开始提供新的线索。

“令人惊讶的是，这些神经元对运动控制如此关键，”该研究的第一作者、实验室的研究助理Kosse说。“我们没有想到限制下巴的运动可以起到抑制食欲的作用。”

不仅仅是一种感觉？

吃东西的冲动不仅仅是由饥饿驱动的，还有许多因素。我们吃东西也是为了快乐、社区、仪式和习惯；嗅觉、味觉和情绪也会影响我们是否吃东西。在人类中，饮食也可以通过有意识地多吃或少吃来调节。肥胖的原因同样复杂，是饮食、环境和基因动态相互作用的结果。例如，一些基因的突变，包括瘦素（一种抑制饥饿的激素）和脑源性神经营养因子（BDNF），会导致严重的暴饮暴食、代谢变化和极度肥胖，这表明这两种因素通常会抑制食欲。

当弗里德曼的研究小组开始这项研究时，他们试图确定抑制暴饮暴食的BDNF神经元的位置。科学家们多年来一直没有找到答案，因为BDNF神经元在大脑中广泛存在，它也是神经元发育、分化和存活的主要调节因子。

在目前的研究中，他们把注意力集中在下丘脑腹内侧（VMH），这是一个与葡萄糖调节和食欲有关的脑深部区域。有充分的证据表明，VMH的损伤会导致动物和人类暴饮暴食，最终导致肥胖，就像BDNF蛋白突变一样。也许VMH在喂养行为中发挥了调节作用。

他们希望通过记录BDNF对饮食行为的影响，找到支撑将感觉信号转化为下颌运动过程的神经回路。他们随后发现，当动物变得肥胖时，下丘脑的BDNF神经元会被激活，而其他部位则没有，这表明当体重增加以抑制食物摄入时，它们会被激活。因此，当这些神经元缺失或BDNF发生突变时，动物就会变得肥胖。

不吃东西咀嚼

在一系列实验中，研究人员利用光遗传学技术表达或抑制小鼠下丘脑腹内侧的BDNF神经元。当神经元被激活时，小鼠完全停止进食，即使它们知道自己饿了。让它们沉默会产生相反的效果：小鼠开始吃啊吃啊吃，在短时间内吃掉的食物比平时多了近1200%。

“当我们看到这些结果时，我们最初认为BDNF神经元可能编码价，”Kosse说。“我们想知道，当我们调节这些神经元时，小鼠是否会体验到饥饿的负面感觉，或者吃到美味食物的积极感觉。”

但随后的实验推翻了这一观点。不管给老鼠吃什么食物——要么是普通的食物，要么是富含脂肪和糖的食物，就像老鼠的巧克力慕斯蛋糕一样——他们发现激活BDNF神经元抑制了食物摄入。

因为饥饿并不是吃东西的唯一动机——任何不能不吃甜点的人都可以证明这一点——他们也给已经吃得很饱的小鼠提供了高美味的食物。这些动物一直在吃，直到研究人员抑制了BDNF神经元，这时它们就会立即停止进食。

“这最初是一个令人困惑的发现，因为之前的研究表明，这种为快乐而吃的‘享乐’驱动与饥饿驱动完全不同，饥饿驱动是一种试图通过吃来抑制与饥饿相关的负面感觉或负面价值，”Kosse指出。“我们证明了激活BDNF神经元可以抑制这两种驱动。”

同样引人注目的是，BDNF抑制导致老鼠用下巴做出咀嚼动作，即使在没有食物的情况下，也会对附近的任何物体进行咀嚼。这种咀嚼和咬的冲动是如此强烈，以至于老鼠啃噬它们周围的任何东西——饮水器的金属喷嘴，一块木头，甚至是监控它们神经活动的电线。

脑环路

但是，这个控制开关是如何与人体对食物的需求或渴望联系起来的呢？

通过绘制BDNF神经元的输入和输出图，研究人员发现BDNF神经元是一个由三部分组成的神经回路的关键，该神经回路将调节食欲的激素信号与消耗食欲所需的运动联系起来。

在回路的一端是下丘脑弓状核（Arc）区域的特殊神经元，它们接收饥饿信号，如脂肪细胞产生的瘦素激素。(高瘦素水平意味着能量罐已经满了，而低瘦素水平则表明是时候吃东西了。没有瘦素的动物会变得肥胖。)Arc神经元投射到下丘脑腹内侧，在那里它们的信号被BDNF神经元接收，然后直接投射到一个名为Me5的脑干中心，该中心控制下颌肌肉的运动。

Kosse说：“其他研究表明，当你在小鼠发育过程中杀死Me5神经元时，这些动物会饿死，因为它们无法咀嚼固体食物。”“所以当我们操纵投射在那里的BDNF神经元时，我们看到下巴运动是有道理的。”

Friedman说，这也解释了为什么VMH受损会导致肥胖。“我们论文中提供的证据表明，与这些病变相关的肥胖是这些BDNF神经元丧失的结果，这些发现将导致肥胖的已知突变统一到一个相对连贯的回路中。”

他补充说，这些发现暗示了感觉和行为之间更深层次的联系。“进食回路的结构与反射的结构并没有太大的不同，”这很令人惊讶，因为吃是一种复杂的行为，有很多因素会影响你是否会开始这种行为，但没有一个能保证它。另一方面，反射很简单：一个确定的刺激和一个不变的反应。从某种意义上说，这篇论文表明，行为和反射之间的界限可能比我们想象的更加模糊。我们假设这个回路中的神经元是大脑中传递调节食欲的其他信号的其他神经元的目标。”

这一假设与20世纪早期神经生理学家查尔斯·谢林顿的工作相一致，他指出，虽然咳嗽是由一种典型的反射调节的，但它可以被有意识的因素调节，比如在拥挤的剧院里抑制咳嗽的愿望。

Kosse补充说：“因为进食对基本生存至关重要，所以这种调节食物摄入的回路可能很古老。也许它是大脑进化过程中发生的更复杂处理的基础。”

为了达到这个目的，研究人员希望在未来探索被称为Me5的脑干区域，他们认为下颌的运动控制可能是理解其他行为的有用模型，包括强迫性的、与压力相关的嘴部动作，比如咬铅笔橡皮或一缕头发。

她说：“通过检查Me5中的这些前运动神经元，我们可能能够了解是否有其他中心投射到该区域并影响其他先天行为，就像BDNF神经元对进食所做的那样。”“是否有应激激活或其他神经元也投射到那里？”