奖金约30万美元：一场科学对决正在寻找最能追踪衰老的生物钟

前阵子流传过有关同年出生但看起来像两代人的段子，工作多年后同学聚会也会发现昔年同窗如今状态面貌相差甚远。“出生年龄”和“身体年龄”的不一致，连科学家们也竞相寻找最能代表衰老程度的“衰老时钟”

　　

有些人喜欢说年龄只是一个数字。越来越多的科学家同意这一观点，认为DNA、蛋白质或其他分子测量可以比出生证明上的数据更真实地反映一个人的“生物学”年龄。近年来开发的数百种所谓的“衰老时钟”反映了这一观点，临床试验已经开始使用它们来评估患者对假定的抗衰老治疗的反应。现在，许多健康诊所声称他们可以以高昂的价格推断出一个人的实际年龄，许多公司为忧心忡忡的病人——甚至为他们的狗——提供生物年龄测试。

但科学家们对哪种老化时钟效果最好，以及如何验证他们的结果没有达成一致。“我们需要系统地评估它们，”哈佛医学院的生物信息学家Mahdi Moqri说。这就是一场前所未有的竞赛的动机，由非营利组织和慈善机构资助，由一个名为“衰老生物标志物联盟”（Biomarkers of Aging Consortium）的组织运营，数百个时钟相互竞争，争夺科学荣誉——奖金约为30万美元。

参赛者利用500人的匿名数据和健康信息，竞相对实足年龄、死亡年龄和“健康跨度”（到多种与年龄有关的疾病发病的时间）做出最准确的预测。细胞再生公司Altos Labs的生物老年学家Steve Horvath说，竞争者们“争要么进行，要么闭嘴”。 Horvath在十多年前开发了一种基于DNA的衰老测定法，开创了这一领域的先河。

今年夏天，该联盟公布了第一轮挑战的结果，参赛者必须估计受试者的实际年龄。37个团队提交了550多个“时钟”；竞争对手包括经验丰富的设计者，一家已经在营销一种测试的公司，以及排名新来者。“我认为它更像是一个有趣的项目，”剑桥大学生物技术博士生Träuble说。他和慕尼黑路德维希·马克西米利安大学物理学硕士学生Stefan Jokiel获得第三名，赢得了3万美元的奖金。

11月1日，该财团将宣布第二轮7万美元的竞标结果。它需要预测15%到20%已经死亡的人的死亡年龄。定于明年结束的最后一轮比赛的参赛者将面临一个更艰巨的挑战：预测数据集中的人何时会患上多种与年龄有关的疾病。

更准确、更有效的分子时钟可能对潜在抗衰老治疗的临床试验大有裨益。此外，它们还有助于一项规模更大的竞赛：去年启动的XPRIZE Healthspan竞赛，该竞赛将为科学家们提供1.01亿美元奖金，鼓励他们在2030年之前提出能够逆转肌肉、大脑和免疫系统因年龄增长而退化的策略。

衰老的迹象

多年来，研究人员提出了各种各样的候选衰老测量方法。有些只使用单个标记，例如染色体末端的保护帽端粒的长度。哈佛医学院的生命科学家Vadim Gladyshev是衰老生物标志物联盟的成员，他说，这些单独的测量并没有捕捉到衰老的复杂性。他说，更有希望的是收集数据的时钟，比如血液中不同蛋白质的丰度，或者DNA甲基化的化学变化模式。

甲基化时钟已经走在了前面。人类基因组中大约有3000万个位点可以被甲基化，这些位点被称为CpG位点。这些修饰通常会开启或关闭基因，随着人们年龄的增长，它们在基因组中的分布也会发生变化。

Horvath也是该联盟的一员，他偶然开始使用DNA甲基化作为衰老时钟。2010年，他和他的同性恋兄弟为一项旨在识别同卵双胞胎性取向标记的研究提供了唾液样本。霍瓦特还将他的统计专业知识贡献给了这项研究，并成为该研究的合著者。研究人员测量了超过27000个位点的甲基化状态，但这些数据并没有揭示出性取向。然而，Horvath和他的同事们意识到，仅测量88个CpG位点的甲基化就可以预测参与者的年龄，误差±5岁左右，他们在2011年发表了这一结果。

2013年，他证明，通过将甲基化调查扩大到包括血液在内的各种组织DNA中的353个CpG位点，他可以更精确地估计年龄，从而推出了以Horvath命名的时钟。2019年，由Horvath和计算科学家Ake Lu（现在也在Altos实验室）领导的一个团队描述了一个更强大的时钟。GrimAge这个名字很贴切，它可以预测人们何时会患上心脏病、癌症或死亡。

研究人员已经推出了一系列其他基于甲基化的时钟，包括Hannum时钟、PhenoAge、DunedinPACE和DNAm Age，这些时钟可以预测实际年龄、死亡率和衰老率。 Gladyshev 说：“这个领域已经爆发了。

大多数甲基化时钟依赖于被称为机器学习的各种人工智能（AI），它可以在庞大的数据集中梳理出模式。为了预测实际年龄，研究人员首先通过输入已知年龄的人的甲基化数据来训练算法。一旦生物钟了解了哪些甲基化位点与年龄相关，它就可以将个体的甲基化模式转化为对其生物年龄的估计——这是他们比同龄人衰老得更快还是更慢的一个指标。通过对人工智能进行健康和死亡率数据的训练，研究人员还可以预测死亡时间或发病时间。

生物技术公司Shift Bioscience的机器学习主管Lucas Paulo de Lima Camillo说，鉴于这些时钟相对简单，“它们的工作效果令人惊讶。”该公司专注于衰老的细胞疗法。

但一些研究人员抱怨说，甲基化时钟和衰老之间的联系尚不清楚。科学家们不知道甲基化模式的变化是否会导致衰老或与衰老相关的疾病，或者只是与它们有关。这就是基于血液中不同蛋白质水平进行预测的时钟流行起来的原因之一。“蛋白质更接近疾病，”明尼苏达大学双城分校的分子流行病学家Anna Prizment说。

最近的研究展示了蛋白质组时钟的一些力量。牛津大学的遗传流行病学家 Cornelia van Duijn 和同事们利用英国生物银行收集分子和健康信息的约4.5万人的数据，根据对204种血液蛋白质的测量，构建了一种蛋白质时钟。在8月份的《Nature Medicine》杂志上，研究小组透露，一个人的蛋白质组年龄估计值与实际年龄之间的差异预示着与衰老有关的疾病和死亡的发生。van Duijn说，那些预测年龄远远大于实际年龄的人“正在向多种疾病赛跑”。

蛋白质组学测量还可以检测出随着人们年龄的增长，身体中哪些器官分解得最快。2023年12月，斯坦福大学的神经科学家Tony Wyss-Coray及其同事在《自然》杂志上报告说，他们可以根据来自这些部位的血液蛋白为单个器官制造衰老时钟。如果某一特定器官的蛋白质含量至少是其他器官的四倍，研究人员就会将其归因于该特定器官。“我们有信心，总的来说，我们正在捕捉到某个器官特有的东西，”Hamilton Oh说，他是这两项研究的主要作者，刚刚在Wyss-Coray的实验室获得博士学位。

该团队在6月份发表的一篇bioRxiv预印本将蛋白质组时钟分析进一步推进，表明人们拥有的“老”器官越多，死亡的几率就越大。相反，那些大脑和免疫系统相对于他们的年龄来说“年轻”的人死亡的风险更低。

准备好去诊所了吗？

研究人员已经在探索这些时钟的临床用途。例如，肾脏移植项目目前使用一个人的日历年龄来帮助确定他们是否符合条件。梅奥诊所的计算生物学家塔Tamir Chandra和他的同事正在测试他们开发的DNA甲基化时钟是否能更好地预测移植成功。Chandra说，这个时钟“适用于任何医生把实际年龄作为他们思考的重要因素的程序”。

尽管如此，就连许多分子时钟设计人也表示，这些措施还没有准备好用于常规临床应用。“我一直在用GrimAge。这是一个很好的研究工具，”Horvath说。“消费者应该使用它吗？我会说不。”他的理由是，对于那些生物钟显示自己比实际年龄“老”的人，没有任何治疗方法。最好的情况是，医生可以建议改变生活方式，比如更好的饮食和更多的锻炼。问题归结为：“我们能不能给人们提供比我们告诉所有人的建议更具体的建议？” van Duijn说。

其他研究人员表示，像GrimAge这样的时钟上的严峻分数可以增加建议的力量，促使患者采取行动。“也许我们可以唤醒人们进行生活方式干预，”Prizment说。

不过，科学家们一致认为，需要更精确的衰老时钟。这就是新竞赛的由来。参赛者可以使用他们想要的任何数据来训练他们的时钟，但他们的算法的性能是根据一组标准的血液数据来测试的，这些数据来自同一种族的500名年龄在20到100岁之间的人。

Moqri说，最初的结果令人鼓舞。旧的Horvath和Hannum时钟的年龄预测至少有4.8年的误差。挑战中最好的时钟将误差缩短了2年多。De Lima Camillo的甲基化时钟以2.55年的误差排名第二，他表示，他通过深度学习获得了更准确的结果。深度学习是一种人工智能方法，很少有已发表的时钟采用这种方法，但相比机器学习它可以推断出变量之间更复杂的关系。Träuble和Jokiel也采用了深度学习，并综合了超过13万个CpG位点信息。

Horvath已经不再尝试制造新的时钟，但仍然密切关注这一领域，他愿意做出另一个预测：旧的时钟将继续改进，最终将成为医疗检查的标准。“如果没有发生，我会很惊讶。”时间会证明一切，就像任何与衰老有关的事情一样。