大脑、偏见和β淀粉样蛋白：为什么女性大脑值得在阿尔茨海默氏症研究中进一步研究

新的研究结果表明，这种疾病在女性身上的进展不同，但我们需要更多的基础科学来解开其中的机制。

　　

阿尔茨海默病有一个性别偏向问题。在所有患有这种痴呆症的人中，三分之二是女性。她们患阿尔茨海默氏症的风险要高得多，这不仅仅是因为她们的寿命通常比男性长，还因为她们的大脑生物学存在复杂的差异。性别差异根植于这种疾病表现和发展的根本原因之中，表明阿尔茨海默氏症并不是一种放之四海而皆准的疾病。

最初的研究指出，基因、激素和炎症是一个复杂的、有时相互矛盾的因素网。为了更好地理解它们，并最终给女性应得的治疗，我们需要更多的基础研究来揭示这些性别差异背后的机制。雌激素和X连锁基因都为未来的研究提供了有趣的线索和潜在的金矿。

两种标志性蛋白- - -淀粉样蛋白，通常被称为“淀粉样蛋白”和tau蛋白缠结- - -定义了阿尔茨海默病。流行的理论认为淀粉样蛋白是枪，而tau蛋白是子弹。一旦淀粉样蛋白达到一定的阈值，tau蛋白就会像野火一样在大脑中蔓延，引发缓慢但稳定的记忆和思维能力丧失，最终导致日常生活中无法正常运作。

这些蛋白质及其对记忆的影响显示出明显的性别差异。神经成像方法使用放射性“示踪剂”来可视化大脑中的蛋白质，一致表明淀粉样蛋白水平在男性和女性之间是相似的。然而，故事变得有趣的地方在于，无数的研究现在也表明，老年女性的tau蛋白水平比老年男性高得多。

这种tau蛋白丰度在大脑中淀粉样蛋白水平已经较高的女性中尤为明显，无论她们是认知健康还是被诊断为痴呆症。随着时间的推移，这些较高水平的tau蛋白会导致女性比男性更快地丧失记忆。这一发现表明，女性可能更容易受到tau缠结的影响，这让我们对这种疾病在她们身上的表现可能有所不同有了一些了解。但目前尚不清楚是什么生物机制导致女性体内的tau蛋白水平升高，而这正是基础科学迫切需要的地方。

雌激素

一个引起强烈兴趣的领域是更年期和雌激素在阿尔茨海默病中的作用。雌激素长期以来一直被认为具有广泛的生物保护作用，特别是在大脑中。绝经期雌激素水平的突然下降可能会增加女性患阿尔茨海默病的风险。那些在较早年龄切除了两个卵巢的人在以后的生活中通常表现出较差的认知结果。用雌激素处理切除卵巢的小鼠能改善认知症状，减轻抑郁症状和       改善心脏健康。

绝经期激素治疗能减少女性认知能力下降吗？答案很复杂。20世纪90年代末，世界上迄今为止最大的随机对照试验之一“妇女健康倡议”（Women’s Health Initiative）启动，旨在研究激素疗法对65岁以上女性的影响。不幸的是，由于一系列不同的主要指标（包括中风和癌症）的风险增加，该试验被提前终止。试验负责人还报告说，接受激素治疗的女性患痴呆症的风险增加了近两倍。

流行的理论认为淀粉样蛋白是枪，而tau蛋白是子弹。

然而，后来的研究发现，人们何时开始激素治疗是疾病风险的主要因素。令人信服的证据表明，在更年期开始后至少15年开始激素治疗会增加一系列疾病的风险，而在症状出现前后开始治疗则不会。毫不夸张地说，妇女健康倡议的临床试验使妇女健康研究领域倒退了几十年。关于激素治疗的国家和国际指南建议妇女在出现更年期症状时尽可能开始治疗。

        那么，tau蛋白和更年期或激素治疗之间有联系吗？最近的研究发现，绝经后女性的tau蛋白水平高于同龄男性。绝经期提前（年龄在40岁到45岁之间）可能与tau蛋白水平升高有关，特别是如果女性的淀粉样蛋白水平已经较高。最后，延迟开始激素治疗——一项研究估计大约在绝经后5到10年——可能与大脑中tau蛋白的高风险有关。这一切意味着什么？简而言之，它指出了雌激素在阿尔茨海默氏症风险中的重要性。但我们仍然不知道为什么。我们知道大脑有许多雌激素受体，雌激素是一种强有力的激素，对全身的一系列生物功能起作用。我希望我们能重新点燃这一领域的探索，真正了解什么机制可能有助于优化或危害女性的大脑健康。                

X染色体为阿尔茨海默病风险的研究提供了另一个未被充分探索但有希望的领域。由于各种各样的技术原因，性染色体在遗传学研究中很大程度上被忽视了，这使得研究它们变得非常困难。但最近的一次大规模全X染色体关联研究（XWAS）发现了一些与阿尔茨海默病风险相关的X连锁基因，重新引起了人们的兴趣。另一项强有力的研究分析了X连锁基因表达以及大量老年人死后脑组织中的阿尔茨海默病病理。值得注意的是，研究人员发现了相当多的基因可以防止更高水平的淀粉样蛋白和tau神经病理学，这表明了一种生物抵抗疾病的途径。人们对这一领域的兴趣才刚刚升温，我们还有很长的路要走。

我想以一个充满希望的信息来结束这个故事。虽然它的主题似乎是女性的脆弱，但这与事实相去甚远。女性患痴呆症的风险更大的一个原因是，她们的寿命通常比男性长得多，而且患痴呆症的时间也更长。在老龄化研究中，最充分证明的性别差异之一是，女性在几乎所有认知测试中的表现都优于男性。她们的表现比男性好得多，以至于研究人员担心女性会被误诊或漏诊为痴呆症。

X染色体有一种不为人知的超能力，那就是女性会从父母双方各得到一条X染色体。如果母亲的X基因发生突变，父亲的X基因可以弥补。为了防止女性体内的X基因表达过量，在身体的每个细胞中随机关闭一个X基因，从而形成一种美丽的细胞嵌合体，而男性完全没有这种嵌合体。但并不是所有的X基因在关闭的X染色体上都是沉默的，这意味着一些基因在女性中确实会过量。一些实验室正在努力研究这种X失活逃逸对阿尔茨海默病风险的影响。一些研究结果表明，这些基因可能与免疫反应有关，并可能增加保护和风险。到目前为止，我们只是触及了表面，到处都是金块，等着我们去挖掘，寻找伟大的发现。

还有什么是我们不知道的？这么多事情。性别和APOE4基因风险之间似乎有一种有趣的联系，但原因尚不清楚。我们不知道在生命的早期或晚期开始性别确认药物意味着什么，或者就此而言，拥有XXY染色体（一种被称为Klinefelter综合征的疾病）意味着什么。社会文化性别因素，如性别偏见的教育和职业机会，以及情绪障碍风险的差异和可改变的生活方式风险，包括吸烟、酗酒和饮食，都可能起作用。所有这些对于理解和治疗女性和更广泛的阿尔茨海默病都很重要。