广州健康院合作开发有望预防寨卡病毒感染的单剂接种环状RNA疫苗

　　

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（广州健康院）冯立强研究员、巫林平研究员与广州实验室陈凌研究员等合作，在Nature Communications期刊发表了题为“A single-dose circular RNA vaccine prevents Zika virus infection without enhancing dengue severity in mice”的最新研究成果。该研究利用环状RNA（circRNA）编码改良寨卡病毒（Zika?virus, ZIKV）抗原，探索了一种单剂接种即可预防寨卡病毒感染且无登革病毒感染增强风险的疫苗新策略。

寨卡病毒与登革病毒（Dengue?virus, DENV）类似，均属于黄病毒科，蚊媒相似，流行区域重叠。2007年后，寨卡病毒疫情逐渐蔓延至数十个国家。寨卡病毒感染可导致先天性寨卡综合征（如新生儿小头畸形）及吉兰-巴雷综合征等严重神经系统疾病，尚无临床可用的预防疫苗。寨卡病毒感染与登革病毒感染之间的抗体依赖感染增强风险（Antibody-dependent enhancement of infection, ADE）是寨卡病毒预防疫苗研究须攻克的瓶颈。由于抗原相近，寨卡病毒感染或预防疫苗免疫可诱导针对登革病毒的交叉结合抗体，这些抗体往往中和能力不足，不但不能阻断登革病毒感染，反而通过靶细胞表面Fcγ受体促进登革病毒入侵，加重感染。多个动物模型及临床队列研究表明预存寨卡病毒抗体可加重登革病毒感染。

为绕开ADE，该研究采用寨卡病毒包膜蛋白结构域III（EDIII）作为抗原。EDIII含有主要的中和抗体表位，在寨卡病毒与登革病毒间差异较大，有潜力诱导特异性中和抗体反应，减少登革交叉抗体的产生。鉴于EDIII免疫原性较弱，该研究首先探索了不同聚体EDIII诱导中和抗体及T细胞免疫的能力，发现二聚体比单体或三聚体能够诱导更高水平的中和抗体及T细胞反应。此外，为提升保护效果，该研究引入另一保护性抗原—非结构蛋白NS1。该团队前期证明非结构蛋白NS1可诱导保护性免疫反应，且无诱发ADE的风险（NPJ Vaccines, 2018；mBio, 2021）。

研究结果表明，编码EDⅢ-Fc和NS1抗原的circRNA疫苗在“母鼠免疫+仔鼠攻毒”模型及干扰素受体缺陷鼠模型均能有效预防寨卡病毒感染。重要的是，circRNA骨架的优化可提升抗原表达量，优化后单剂接种疫苗即可产生有效且持久的免疫保护。在登革病毒感染小鼠模型，该疫苗策略未触发登革病毒ADE。该成果不仅为研制安全有效的寨卡病毒疫苗提供依据，也提示circRNA技术及EDIII-NS1抗原策略有潜力应用于登革病毒等蚊媒黄病毒疫苗的研发。

广州健康院博士研究生刘兴龙、助理研究员李正锋、硕士研究生李晓霞为该论文的共同第一作者；广州健康院冯立强研究员、巫林平研究员，广州实验室陈凌研究员为共同通讯作者。广州健康院王建华研究员、瞿林兵副研究员，广州医科大学附属市八医院李锋研究员、庾蕾研究员，中山大学李义平教授等提供了重要实验材料及宝贵建议。广州健康院实验动物中心和分析测试中心为本研究提供了重要支撑。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省自然科学基金等支持。

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图1?编码EDIII及NS1抗原的环状RNA疫苗可预防寨卡病毒感染且无登革病毒感染增强风险