一位遗传学家的坚持：从阐明狼疮遗传学到帮助一位被诬告杀害四个孩子的母亲洗脱罪名

Carola Vinuesa的研究阐明了狼疮的遗传学，并帮助一位被诬告谋杀四个孩子的母亲洗脱了罪名。

　　

Danielle Gerhard,

2018年8月，研究人类自身免疫性疾病基因变异的免疫学家卡罗拉·维努萨（Carola Vinuesa）在澳大利亚国立大学（ANU）的办公室工作时，意外接到了前学生David Wallace的电话。他想跟她谈谈凯瑟琳·福尔比格（Kathleen Folbigg），一位澳大利亚妇女15年前因误杀第一个孩子和另外三个孩子而被判有罪。

她的兴趣被激起了——Vinuesa听着学生讲述了在十年的时间里，福尔比格的每一个孩子，从19天到18个月，是如何在睡梦中死去的。前三个孩子——Caleb, Patrick和Sarah的死亡证明上写着他们是自然死亡。然而，在他们的第四个孩子Laura去世后，福尔比格一家的案件被送到了当地警察局。尽管尸检有心肌炎的证据，可能是由并发呼吸道感染引起的，但进行尸检的法医病理学家在得知该家庭之前的三例死亡时，将死亡原因记录为未确定。这一决定为可能发生的杀婴案打开了大门。

Folbigg家的情况不仅是毁灭性的，而且是极不寻常的——一个家庭中有个孩子死亡是悲惨的，但是四个孩子呢？1999年，凯瑟琳的丈夫发现了凯瑟琳心烦意乱的日记，她在日记中表现出内疚和自责，这在悲伤的父母中并不罕见。四年后，她被判处40年监禁。

Vinuesa说：“Wallace说，他试着给其他人打电话，看看他们是否对他要说的话感兴趣，但他没能引起很多人的兴趣。”她听他概述了Folbigg的法律团队对提供给陪审团的证据提出的担忧，他们认为这些证据是间接的，具有误导性，而不是谋杀的直接证据。Wallace没有参与此案，但他在法学院学习过。他联系了Vinuesa，想看看潜在的基因状况是否可以解释这些突然死亡。

除了她在基因组测序方面的研究生涯和专业知识外，Vinuesa还是一名医生。当她读到关于孩子们死亡前后的心肌炎、癫痫和呼吸道感染的报道时，她开始怀疑起来——不是因为同一个家庭有四个人死亡的可能性不大，而是因为这些死亡似乎完全有可能是由基因突变而不是谋杀造成的。

Vinuesa对这个案子很感兴趣，开始与Folbigg的法律团队和其他科学家合作，对这个家庭的基因组进行测序，寻找可能解释这些悲惨死亡的变异。她的发现改变了Folbigg的人生轨迹，并引发了一场关于在法庭上使用遗传学的广泛讨论。

Vinuesa的科学生涯让她在世界各地来回穿梭。她深入研究了基因组，并成立了研究中心，致力于揭开人类疾病遗传变异的奥秘。自2021年以来，她一直在弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）领导一个研究小组，那里距离她30年前开始研究生涯的地方不远。

。。。。。。（故事很长，结局感人，推荐阅读原文 https://www.the-scientist.com/searching-for-the-rare-variants-in-a-genetic-haystack-72009）

尽管Vinuesa在了解红斑狼疮和其他自身免疫性疾病的遗传原因方面取得了重大进展，但她的责任感不会让她放弃自己有能力帮助的人。因此，当她在2018年接到那个突如其来的电话时，她迅速与Folbigg的团队合作，以确定外显子组中是否有无罪的证据。接下来的五年法律之战需要一个像维努萨一样坚定和坚定不移的领导人。

基因组测序在法庭上有了自己的一天

在与华莱士交谈之后，Vinuesa花了几天时间调查福尔比格案。在通读了每个孩子的医疗记录后，她觉得临床症状——喉部松弛、潜在的呼吸道感染、心肌炎、癫痫——表明死亡是自然原因，可以用基因突变来解释。此外，精心挑选的日记内容旨在描绘一个心烦意乱、心怀恶意的母亲，加上检方使用不可靠的统计数据和医学专家不知情的指导——说婴儿猝死综合症不会在家庭中复发，这些都与她不相符。

。。。。。。一次偶然的机会，在Wallace联系Vinuesa的一个月前，她被介绍给一个来自马其顿的家庭，这个家庭失去了四个婴儿。Vinuesa确定了他们死亡的遗传原因。Vinuesa说：“这样的死亡时有发生——一个家庭四人死亡并非闻所未闻。”

Vinuesa和她的团队发现Kathleen携带一种新的钙调蛋白变体（CALM2 G114R）钙调蛋白病是一种罕见的疾病，可导致危及生命的心律失常，它是由三种CALM基因中的一种致病变异引起的：CALM1、CALM2或CALM2。当他们获得儿童的遗传样本时，他们发现Sarah和Laura都携带CALM2变异。虽然两个女儿和凯瑟琳都有这种突变，但母亲的症状很轻微——她报告说偶尔会在用力后晕倒。然而，科学家们发现，一种钙调蛋白变体在不同的个体中，甚至在同一个家族中，可能具有不同的临床表现。

在提交的一份报告中，作为对定罪的司法调查的一部分，Vinuesa和她的团队得出结论，这种变异可能是导致他们死亡的原因。为了证明这种变异导致心律失常的，Vinuesa与丹麦的生物化学家合作，他们与美国和加拿大的合作者一起证明了这种变异，就像其他两种已知的CALM致病变异一样，影响了钙通道的功能，而钙通道对调节心脏收缩至关重要。

虽然这两个儿子没有携带CALM2变异，但Vinuesa和她的团队发现了基因指纹，表明他们携带了巴松管基因中潜在的致病罕见错义变异。尽管他们没有进行后续分析，以确定这种罕见的变异是否在他们的死亡中起了因果作用，但对小鼠的研究表明，这种基因的变异可以导致早期发作的致命性癫痫“这没有必要，因为只要证明两个女儿患有导致猝死的心律失常变异，就足够了，”Vinuesa说。已经有足够的临床证据表明这两个男孩是自然死亡。

“人们认为这很罕见，但在基因组学诊所，5%的家庭实际上有两种孟德尔病症。这些都是我们面临的问题。”“人们认为这可能很罕见，但罕见病并不那么罕见。”

2021年3月，Folbigg的法律团队向新南威尔士州州长提交了一份请愿书，要求赦免Folbigg，请愿书由包括Vinuesa在内的100多名科学家签署。他们认为，用来给Folbigg定罪的证据是间接的，CALM2变异可能是Sarad和Laura死亡的原因。最终，他们取得了成功：2023年6月，在她40年监禁的第20年，Folbigg从监狱获释。

“这并不容易，”Vinuesa说。我们花了五年时间，两次法律调查，并与许多反对意见作斗争，才达到这一点。但这是一项值得为之奋斗的事业。“对我来说，试图证明科学可以解决社会上的重要问题变得很重要。”

在分析Folbigg病例的基因数据时，Vinuesa和她的团队面临的一个阻力来自于一些科学家，他们想要应用美国医学遗传学和基因组学学院建立的严格框架来帮助临床医生确定基因变异是否具有致病性。在采取激烈的干预措施之前，医生希望对基因突变是否会导致癌症有高度的确定性——90%或更高。“但在这些法庭案件中，你试图找到的只是合理的怀疑，或者是否存在合理的可能性，即突变可能导致儿童死亡，。。。我们不能使用我们在临床诊断中使用的同样严格的框架。”Vinuesa说，低于这个阈值的变异被忽略了。“这是一个问题，一个巨大的问题，我对这个领域非常感兴趣，不仅仅是为了为那些被判有罪的母亲伸张正义，而是为了在儿科医生做出这些诊断时对他们进行教育。”

Saint Roch不仅以他的名字命名了Vinuesa发现的基因，还是被诬告者的守护神。Linterman说：“她接这个案子说明了她的正义感和正直。“在这些情况下，她有极高的韧性，因为她非常清楚自己认为什么是对的，并且愿意为之奋斗。”

Vinuesa的勤勉远远超出了福尔比格案。在过去的三十年里，她在世界各地的科学之旅以她对罕见事件的顽强决心和对那些患有不明原因疾病的人的令人钦佩的同情而闻名。

“我一直认为卡罗拉是一个心胸宽广的人，”Yu说。“在我的世界里，她是一个英雄——她牺牲了自己的时间，展示了作为一名科学家的责任：如果我们可以的话，我们需要做些什么。”

注：本文的原始版本发布于2024年7月18日。