《Nature Genetics》癌症耐药性的基因图谱

　　

所有引起耐药性的癌症突变都可以分为四类。新的研究详细介绍了每一种类型，有助于发现药物开发的目标，并确定潜在有效的二线治疗方法。

在一项新的大规模研究中，来自Wellcome Sanger研究所、EMBL的欧洲生物信息学研究所（EMBL- EBI）、Open Targets和合作者的研究人员使用CRISPR基因编辑技术绘制了癌症耐药的遗传图谱，重点是结肠癌、肺癌和尤文氏肉瘤。该团队解释了已知突变如何影响耐药性，并强调了可以进一步探索的新的DNA变化。

10月18日发表在《Nature Genetics》杂志上的这项研究调查了突变对10种癌症药物敏感性的影响，还根据一个人的基因组成确定了可能有效的二线治疗方法。

通过了解癌症如何对治疗产生耐药性的机制，研究人员可以确定个性化治疗的新目标，帮助根据癌症的基因组成治疗患者，为目前没有治疗方案的患者提供二线治疗方案，并帮助进一步研究开发可以避免耐药性出现的下一代癌症药物。

癌症治疗的主要挑战之一是耐药性。癌细胞的突变意味着随着时间的推移，它们对治疗的反应会减弱。当癌症对最初的治疗产生抗药性后，接下来的治疗被称为二线治疗，这些治疗的选择可能有限。了解是什么分子变化导致了耐药性，以及如何解决这个问题，可以帮助发现新的选择，并为特定突变的临床途径提供信息。

然而，目前鉴定耐药突变的方法需要从长时间收集的患者中收集多个样本，这使得这一过程既耗时又困难。

为了收集有关癌症突变的大规模信息，来自Wellcome Sanger Institute， EMBL-EBI， Open Targets和合作者的团队使用尖端的CRISPR基因编辑和单细胞基因组技术来研究多种药物对人类癌细胞系和类器官细胞模型的影响。通过结合这些技术，研究人员能够创建一个地图，显示不同癌症的耐药性，重点是结肠癌、肺癌和尤文氏肉瘤。该图谱揭示了更多关于耐药机制的信息，突出了可能成为潜在治疗生物标志物的DNA变化，并确定了有希望的联合或二线治疗方法。

研究小组发现，根据DNA变化的影响，癌症突变可分为四种不同的类型。耐药突变，也被称为标准耐药突变，是癌细胞中的基因变化，导致药物效果降低。例如，这种变化意味着药物不能再与癌细胞中的目标结合。

药物成瘾突变导致一些癌细胞利用药物帮助它们生长，而不是摧毁它们。这项研究支持在药物成瘾突变的情况下使用药物假期，这是没有治疗的时期。这可能有助于摧毁这种类型突变的癌细胞，因为这些细胞现在依赖于治疗。

驱动突变是一种获得功能的基因变化，它允许癌细胞使用不同的信号通路生长，避开药物可能阻断的途径。

最后，药物致敏变异体是一种基因突变，它使癌症对某些治疗更敏感，这可能意味着在肿瘤中发生这些基因变化的患者将受益于特定的药物。

这项研究的重点是结肠癌、肺癌和尤文氏肉瘤癌细胞系，因为这些癌细胞系都容易产生耐药性，而且二线治疗方法有限。研究小组使用了10种目前正在开处方或正在进行临床试验的抗癌药物，以帮助确定其中是否有任何药物可以重新利用或联合使用，以解决耐药性问题，从而减少将任何潜在治疗方法推向临床所需的时间。

更多地了解四种不同类型的DNA变化可以帮助支持临床决策，解释为什么治疗不起作用，支持某些患者的药物假期的想法，并有助于开发新的治疗方法。这一知识也有助于加速制药公司对下一代癌症抑制剂的研究，这些抑制剂可以更好地避免耐药性。来自威康桑格研究所和Open Targets的第一作者Matthew Coelho博士说：“癌细胞对治疗产生耐药性是一个巨大的问题，有一种快速识别患者体内这些突变并了解如何对抗它们的方法是治疗癌症的关键。我们的研究详细说明了突变是如何分成四组的，这四组可能需要不同的治疗方案。例如，如果有药物成瘾突变，暂停治疗可能会有所帮助。通过使用尖端的基因技术，我们已经开始建立一种大规模和快速的方法来了解耐药性，并希望找到二线治疗的新靶点。”

Magdalena Strauss博士以前是EMBL欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的研究作者，现在在埃克塞特大学，他说：“通过将尖端的CRISPR基因编辑和单细胞技术与统计机器学习相结合，我们已经能够获得我们研究的每个个体突变影响药物反应的具体机制的详细图片。我们建立的功能框架使研究人员能够开始拼凑出癌症治疗期间常见DNA变化的完整地图，增加了我们的集体知识。它还突出了可以用作生物标志物的突变，突出了对某些治疗更敏感的癌细胞，这可能有助于为未来的临床试验提供信息。”

来自Wellcome Sanger研究所和Open Targets的资深作者Mathew Garnett博士说：“在这项研究之前，很难大规模地了解癌症耐药性的产生原因和过程。这项研究使我们离能够将联合疗法或二线疗法与一个人的基因组成相匹配又近了一步，以尝试并确保治疗尽可能有效和个性化。此外，我们相信我们的新系统方法将对未来了解新药耐药性的遗传机制非常重要。这甚至可以在临床出现耐药性之前提供帮助，这些早期的见解将改善癌症治疗的发展。”