JAMA：带状疱疹疫苗能预防痴呆？！

感染可能是老年痴呆症的一个危险因素。随着年龄的增长，痴呆症和带状疱疹都变得更常见。这种感染会增加他们患痴呆症的风险吗？带状疱疹疫苗能预防痴呆吗？

　　

Rita Rubin
随着年龄的增长，痴呆症和带状疱疹都变得越来越常见。带状疱疹，也被称为“缠腰龙/蛇”，当引起水痘的带状疱疹病毒在神经细胞中潜伏了几十年后重新激活时，就会发生带状疱疹。一些（尽管不是全部）观察性研究发现，患带状疱疹的人患痴呆症的风险更高，而接种过带状疱疹疫苗的人患痴呆症的风险较低。全球的科学家已经开始关注带状疱疹在痴呆症，尤其是阿尔茨海默病中的可能作用。科罗拉多大学医学院神经病毒学家Maria Nagel博士解释说，一般来说，感染“正在成为痴呆症的一个危险因素”。“如果我们能够确定哪些感染是重要的，那么我们就可以预防或治疗它。”

水痘带状疱疹是已知感染人类的8种疱疹病毒之一，“是一种非常狡猾的病毒，”Nagel博士说。据美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，美国每年约有100万人患上带状疱疹，其中约三分之一的人会在一生中患上带状疱疹。这种感染会增加他们患痴呆症的风险吗？另一方面，带状疱疹疫苗能预防痴呆吗？那么针对其他感染的成人疫苗呢？

Nagel博士是科罗拉多大学医学院的神经学教授，她说，从历史上看，对于感染可能在痴呆症中起作用的观点，“有很多抵触”，“有很多人持怀疑态度。”然而，她指出，在青霉素被用于治疗梅毒之前，梅毒感染是导致痴呆的主要原因之一。

斯坦福大学的Pascal Geldsetzer医学博士解释说：“阿尔茨海默氏症过去的主流假说越来越令人沮丧。”他指的是30多年前的淀粉样蛋白级联假说，该假说认为大脑中淀粉样蛋白β的积累是神经退行性疾病的主要原因。这一假设引发了大量清除大脑中β淀粉样蛋白的治疗试验，因此，至少可以阻止阿尔茨海默病的进展。但是绝大多数抗淀粉样蛋白单克隆抗体没有显示出任何临床疗效，即使大多数抗体能够清除大脑中的淀粉样蛋白-β沉积。美国食品和药物管理局（FDA）只批准了3种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，第一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体aducanumab （Aduhelm）的销售将于今年11月结束。这些疗法的临床疗效充其量也只是有限的。随着人们对“大脑中淀粉样蛋白β的积累”是阿尔茨海默病病因的传统观点的热情减弱，以带状疱疹为首的传染病可能导致痴呆症的发展这一观点越来越受到关注。

几乎所有关于感染和成人疫苗与痴呆风险之间关系的研究都是观察性的。他们的结果好坏参半，一些人发现没有关系，另一些人发现感染与较高的痴呆症风险之间存在关联，而疫苗与较低的痴呆症风险之间存在关联。“由于可能存在偏见，疫苗的观察性研究非常具有挑战性，”Charlotte Warren-Gash博士在一封电子邮件中解释说。“当研究比较选择接种疫苗的人与不接种疫苗的人患痴呆症的风险时，可能会出现健康的疫苗接种者偏见。”“在这种情况下，选择接种疫苗的人通常比未接种疫苗的人更健康。”

伦敦卫生与热带医学学院流行病学和人口健康系的流行病学和健康数据科学临床教授Warren-Gash指出，接种疫苗的人可能较少吸烟喝酒或超重，这些都被认为是痴呆症的危险因素。

“健康的疫苗接种者偏见几乎是不可能回避的，”斯坦福大学初级保健和人口健康部门的医学助理教授Geldsetzer补充说。“从电子健康数据中，我不知道你的身体活动是什么，你的饮食是什么。”

在一组未接种过带状疱疹疫苗的人群中研究带状疱疹和痴呆风险之间的关系是规避健康疫苗接种者效应的一种方法。Warren-Gash是其中一项研究的主要作者，该研究发表于2022年。她和她的合著者在对2000年至2017年英国临床实践研究数据链中40岁及以上人群的初级保健电子健康记录进行分析后发现，带状疱疹与痴呆或死亡的综合结果之间没有关联。鉴于英国直到2013年9月才启动其带状疱疹疫苗接种计划，作者没有在他们的研究中对此进行探讨。Warren-Gash在她的电子邮件中解释说：“很少有研究人群符合条件，因此不太可能影响结果。”

绕开健康的疫苗接种者偏见

最近一些关于疫苗和痴呆风险的观察性研究使用了新的方法来试图避免健康的疫苗接种者效应。

例如，7月份发表的一项研究利用了美国在2017年10月之后从Zostavax（带状疱疹活疫苗，简称ZVL）快速过渡到Shingrix（重组带状疱疹疫苗，简称RZV，葛兰素）所提供的自然实验机会。FDA于当月20日批准了高效的RZV疫苗，5天后，CDC的免疫实践咨询委员会建议50岁或以上的成年人使用RZV疫苗，而不是现在已停止使用的ZVL疫苗。（ZVL适用于60岁或以上的成年人。）

利用电子健康记录，7月份研究的作者比较了两组近104,000人。一组在2014年10月至2017年9月期间接种了第一剂带状疱疹疫苗；该队列中98%的人接种了较旧的减毒活疫苗。另一组在2017年11月至2020年10月期间接种了第一剂带状疱疹疫苗；该队列中95%的人接种了较新的重组疫苗。与接受ZVL的人相比，接受RZV的人在接下来的6年里患痴呆症的可能性更小，这意味着在没有痴呆症诊断的情况下多活了164天。该研究还发现，重组带状疱疹疫苗与流感疫苗和破伤风-白喉-百日咳疫苗相比，痴呆的风险更低，这两种疫苗也常用于成人。“很可能是疫苗延缓了痴呆症，而不是完全预防它，”该研究的主要作者、牛津大学精神病学家Maxime Taquet博士解释说。新疫苗与痴呆症风险的关系在男性和女性中都有发现，但在女性中更明显。 Taquet博士表示，为什么会出现“女性患痴呆症的风险更高"这种情况尚不清楚。统计能力可能是一个问题。

在最近的2024年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上一个关于带状疱疹和痴呆风险的分会上，生产重组带状疱疹疫苗的葛兰素史克公司的科学家们介绍了一项观察性研究的结果，该研究的设计与Taquet的研究相似。（斯坦福大学的Geldsetzer与葛兰素史克的科学家共同撰写了这项研究。）

葛兰素史克的研究使用美国Optum电子健康记录数据集，将接种疫苗的人与接种活病毒疫苗的人进行了比较。研究人员还将每个带状疱疹疫苗组与接种肺炎球菌疫苗但未接种带状疱疹疫苗的一组个体进行了比较。与肺炎球菌疫苗相比，两种带状疱疹疫苗与痴呆风险较低相关，但重组疫苗与活病毒疫苗相比风险降低更大相关。

为什么重组带状疱疹疫苗可能具有更好的保护作用是一个有待解决的问题。GSK首席科学官Tony Wood在新闻发布会上说：“这些都是令人信服的早期结果，我们正在通过额外的回顾性和机制研究来进一步调查，以推进该领域的发展。”

“自然随机化”

为了尽量减少健康的疫苗接种效果和其他可能的偏见来源，Geldsetzer在英格兰和威尔士利用了他所谓的“自然随机化”。当英国于2013年9月1日启动其带状疱疹疫苗接种计划时，在该日期之后过了80岁生日的人有资格接种一年的疫苗。在该日期或之前年满80岁的人没有资格终身接种疫苗。这相当于在1933年9月2日生日截止日期的两侧建立了对照组，除了年龄和是否能接种带状疱疹疫苗有轻微差异外，他们彼此相似。“这就是为什么我认为我们使用的证据水平更可靠，”Geldsetzer解释说。

在他共同主持的AAIC会议上，Geldsetzer报告了带状疱疹疫苗接种与英格兰和威尔士因痴呆症导致的死亡之间的关系。该研究使用2004年9月至2022年8月的死亡证明，比较了在带状疱疹疫苗接种资格阈值之前和之后出生的人的痴呆症死亡率。

在1925年9月至1941年8月间出生的成年人中，约有500万人在带状疱疹疫苗接种计划开始时还活着。在9年的随访期间，符合接种带状疱疹疫苗条件的人死于痴呆症的可能性比不符合条件的人低38%。

在随后的一篇未经同行评审的预印本文章中，Geldsetzer和他的合著者使用了威尔士的电子健康记录。他们发现，在基线时没有认知障碍记录的人群中，接种带状疱疹疫苗与9年内新诊断为轻度认知障碍的风险降低3个百分点有关。

在基线患有痴呆症的人群中，带状疱疹疫苗接种与痴呆症死亡风险降低29.5%相关。作者发现，在威尔士70岁及以上的人群中，带状疱疹疫苗与其他十大致病原因中的任何一种的发病率或死亡率都没有联系。

在这些研究中，接受免疫的人接种的是活病毒带状疱疹疫苗，而不是重组疫苗。尽管GSK科学家和Taquet的研究发现，重组疫苗与减毒活病毒疫苗相比，患痴呆症的风险较低，但Geldsetzer说他对此并不确定。他指出，答案取决于疫苗可能影响痴呆风险的机制。

Geldsetzer解释说，如果带状疱疹疫苗通过防止小的、反复的带状疱疹再激活来预防痴呆症，那么更有效的重组疫苗将有望优于活病毒疫苗。但他说，如果大脑健康益处与病原体无关，而是源于疫苗引发的免疫系统反应，那么尚不清楚是活病毒还是重组病毒更好。

Warren-Gash指出：“鉴于几项研究没有发现带状疱疹和痴呆风险之间的具体联系，也不清楚带状疱疹疫苗对痴呆的保护作用的机制是什么。”“我们仍然需要高质量的证据来更明确地回答这个问题。”

为什么疫苗可以预防痴呆症？

正如Geldsetzer和Warren-Gash指出的那样，为什么疫苗可以促进大脑健康还不清楚。它们是否通过预防感染来降低痴呆风险？或者是成人疫苗的其他作用——一些与目标感染无关的作用——最终保护了大脑？

杜克大学社会科学研究所生物人口老龄化研究部门的Svetlana Ukraintseva博士、Arseniy Yashkin博士和他们的同事在6月份的一篇研究文章中指出，由于不同的病原体与阿尔茨海默病有关，在阿尔茨海默病中起作用的可能是免疫力受损，而不是特定的感染。作者评估了常见的成人感染——带状疱疹、单纯疱疹、肺炎和复发性真菌感染——以及预防带状疱疹和肺炎的疫苗与阿尔茨海默病和其他痴呆症的风险之间的关系。他们使用了密歇根大学健康与退休研究的伪随机样本，这是一项纵向研究，调查了美国20,000个50岁或以上的人的代表性样本。

Ukraintseva和她的合著者发现，在65岁至75岁之间诊断出的带状疱疹、肺炎和真菌感染，都与晚年患阿尔茨海默病的风险显著增加有关，增加了16%至42%，而在同一年龄段接种减毒带状疱疹疫苗和肺炎球菌疫苗（PPSV23），患阿尔茨海默病的风险显著降低，减少了15%至21%。Ukraintseva解释说，尽管活疫苗和非活疫苗可能有不同的效果，但疫苗可以略微恢复老化的免疫系统。“我们还必须看到这些疫苗对其他死亡原因有何影响。”例如，虽然感染可能会增加患痴呆症的风险，但它们也可能增强免疫系统消除癌细胞的能力。“权衡无处不在。”

去年发表的一项类似研究调查了65岁或以上的成年人在接种带状疱疹、肺炎球菌、破伤风和白喉（伴或不伴百日咳）疫苗后患阿尔茨海默病的风险。回顾性研究使用Optum数据。对于每种疫苗，经过8年的随访，接种疫苗的人患阿尔茨海默病的风险比未接种疫苗的人低约3个百分点。资深作者Paul Schulz博士说，感染可能会增加脑部炎症，导致或加剧神经变性，最终导致痴呆。通过预防或限制感染的严重程度，疫苗可以减少脑部炎症，从而最大限度地减少神经元损伤。他是UTHealth Houston's McGovern医学院的神经学家。“当人们在身体的任何地方发炎时，”比如髋部骨折，“他们并不总能恢复到（认知上的）状态。”

Nagel博士说：“水痘带状疱疹病毒会引起神经炎症，这一点已经得到了很好的证实。”在AAIC关于带状疱疹和痴呆症的会议上，她提交了一项体外研究，发现在大脑血管最外层被带状疱疹病毒感染的细胞中含有会导致阿尔茨海默病斑块的肽——即淀粉样蛋白-β42和amylin。 Nagel强调，痴呆症和其他神经退行性疾病是复杂的，宿主的遗传和生活方式与病毒等环境因素相互作用。

与此同时，尽管一些研究表明，带状疱疹疫苗至少可以延缓痴呆症的诊断，但大多数符合条件的人甚至没有接种疫苗，因为它的批准用途是预防带状疱疹。根据美国审计总署2022年的一份报告，2020年美国只有不到三分之一的符合条件的人接种了重组带状疱疹疫苗。

如果没有更有效的治疗或预防措施，随着人口老龄化，阿尔茨海默病的病例预计会激增，这促使Nagel等科学家继续研究感染或针对它们的疫苗可能发挥的作用。“我们的老龄化人口正在增长，65岁以上的人中有九分之一患有阿尔茨海默氏症，这真的令人担忧。”“弄清楚如何应对这种疾病真的很关键。”

发布日期：2024年10月18日。doi: 10.1001 / jama.2024.0227

利益冲突披露：Nagel博士报告称获得了美国国家老龄研究所（NIA）的资助，并因为默克公司提供专家证词和在GSK的带状疱疹和痴呆机制特设咨询委员会任职而获得报酬。她还是国际神经病毒学学会（International Society for Neurovirology）的董事会成员，这是一个无薪职位。据报道，Warren-Gash博士获得了来自惠康基金会的职业发展奖，以及来自开放慈善事业、阿尔茨海默氏症协会、英国医学协会医学研究基金会和玫瑰树信托基金会的研究资助。Ukraintseva博士报告说收到了NIA的资助。Schulz博士是礼来、卫赛、阿卡迪亚和诺和诺德的顾问和发言人，并接受美国国立卫生研究院和威斯汀脑研究所的研究资助。