化疗成功后肝癌干细胞如何引发复发？

斯坦福大学医学院主导的一项研究发现，残留的肝癌细胞与邻近的巨噬细胞相互作用，促使疾病再次出现。

　　

根据斯坦福大学医学研究人员领导的一项研究，肝癌细胞与一类被称为巨噬细胞的免疫细胞摩擦会促进癌症的治疗抵抗性复发。抑制这种亲密关系的两种药物消除了两种复发性肝癌小鼠模型中的肝癌细胞，并减缓或阻止了动物的肿瘤复发。

这项研究使用了斯坦福大学医学院开发的技术，精确地绘制了100多个人类肝脏肿瘤样本中100多万个单细胞在初始化疗后的位置。虽然这种被称为化疗栓塞的治疗方式通常是成功的——没有癌症的迹象——但肿瘤经常在几个月内复发。

“我们想知道这些残留肿瘤细胞藏在哪里，”胃肠病学和肝病学助理教授、医学博士Renumathy Dhanasekaran说。“你无法在扫描中看到它们，血液中也没有我们可以追踪的生物标志物。我们的研究表明，细胞在肿瘤中的位置——它们的生物邮政编码——很重要。我们发现肿瘤细胞利用附近的巨噬细胞来保护它们免受其他免疫细胞的攻击。”

在适当的地方，肿瘤细胞就像癌症干细胞一样，处于休眠状态，在醒来促进新肿瘤的生长之前，几周或几个月都无法检测到。

Dhanasekaran是斯坦福癌症研究所的成员，医学和病理学教授Dean Felsher是该研究的资深作者，该研究发表在9月20日的《Nature Cancer》杂志上。

筛选上百万个细胞

研究人员必须克服几个障碍才能进行这项研究。研究肝癌等实体肿瘤的残留病变是困难的，因为治疗后残留的组织主要由死细胞组成，因此需要大量的样本。不仅要确定每个细胞相对于其他细胞的精确位置——一种被称为肿瘤微环境的细胞环境——而且要确定每个细胞产生的基因和蛋白质，只有通过最近的计算和机器学习的进步才有可能。

研究人员利用斯坦福大学医学院进行的108例先前治疗过的人类肝脏肿瘤的活组织检查，其中包括100多万个癌细胞，并使用斯坦福大学医学院开发的一种称为“索引共同检测”（CODEX）的空间制图技术，确定了肿瘤中的11种主要细胞类型。他们选择了三种细胞类型——肿瘤细胞、巨噬细胞和被称为T细胞的免疫细胞——进行进一步的研究。

然后，研究人员根据细胞表面的蛋白质对这些细胞类型进行细分，并比较了它们在未接受化疗的肝脏肿瘤中的发病率和位置。他们发现这两组人有很大的不同。

与未治疗的肝脏肿瘤相比，治疗后肿瘤中残留的细胞包括更多与抑制免疫系统相关的癌细胞。一种称为m2样的巨噬细胞在残余肿瘤中也更为普遍。此外，残留肿瘤中的癌细胞在其表面有标记，表明比未经治疗的癌细胞更具有干细胞样表型，包括对化疗的抗性。

Dhanasekaran说：“我们发现，尽管这些干细胞样的癌细胞被巨噬细胞包围，但这些巨噬细胞并没有攻击肿瘤。相反，巨噬细胞改变了它们的个性，变成了促肿瘤细胞——保护癌细胞免受T细胞的攻击。”

对癌症干细胞和M2样巨噬细胞之间的通讯途径的进一步研究揭示了一种由两种已知的癌症相关分子：TGF β和PDL1介导的分子对话。

PDL1是一种存在于某些细胞表面的分子，可以抑制T细胞。PDL1的作用很重要，因为它可以预防由过度的免疫反应引发的自身免疫性疾病。但它也会削弱对癌症的免疫反应。TGF β是一种分子信号通路的成员，它可以被PDL1激活，从而促进癌症的生长——也可以通过抑制免疫反应。

“我们假设表达PDL1的巨噬细胞通过激活癌细胞中的TGF β来促进肿瘤生长，并导致T细胞衰竭，”Dhanasekaran说。

事实上，在小鼠复发性肝癌模型中的研究表明，阻断PDL1和TGF β的活性可以增加动物对癌症的免疫反应，消除残留病变中的癌细胞，防止癌症复发。

Dhanasekaran说：“这种方法看起来非常有前途。”他指出，阻断PDL1和TGF β的药物已经在治疗其他疾病的人类身上进行了测试。“如果我们能消除治疗后残留的一小部分肝癌细胞，我们就能显著降低复发的风险。”

如果不确定肿瘤微环境中残留肿瘤细胞与m2样巨噬细胞的接近性，PDL1与TGF β之间的关系就不会被发现。

Dhanasekaran说，研究人员知道PDL1的表达在癌症中起作用，但她指出，“仅仅看到它在循环中或在肿瘤中普遍存在是不够的。本研究强调了表达PDL1的巨噬细胞如何与癌细胞物理相互作用，促进免疫逃逸和癌症复发。这不仅仅是针对个人玩家；而是它们如何在空间上相互作用。这是一个很好的例子，说明保存和研究肿瘤内细胞的空间取向可以识别以前未知的促进肿瘤生长的分子机制，并提出新的治疗方法。”