新的蛋白质发现可治疗早衰症的心血管并发症

临床前研究结果可能指向针对哈钦森-吉尔福德早衰综合征心血管并发症的新治疗方法。哈钦森-吉尔福德早衰综合征是一种罕见的导致儿童加速衰老的遗传疾病。

　　

儿童早衰症，即哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS，Hutchinson-Gilford progeria syndrome）是一种罕见的儿童早衰疾病，由层粘连蛋白A基因的点突变引起，这种突变激活了一个隐剪接位点，导致蛋白质产物C端附近50个氨基酸缺失，形成有毒的截短形式——progerin。这种有毒的早衰蛋白在核内层的积累导致异染色质组织、DNA修复、基因表达和核结构的缺陷。HGPS患者出生时表现正常；然而在一两年内开始出现生长异常，如皮肤薄、身材矮小、脱发、骨质疏松和进行性动脉粥样硬化，心力衰竭/心脏病发作和中风是这些患者死亡的主要原因。HGPS相关心血管疾病（CVD）的发病机制与内皮细胞（EC）功能障碍有关。

有研究表明，早衰蛋白progerin抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）在内皮细胞中的表达和活性，拮抗正常的血管生成功能。排列在血管的内表面的内皮细胞(ECs)分泌血管扩张剂和血管收缩剂诱导血管舒张或收缩，在维持血管止血和张力方面起着至关重要的作用。EC功能障碍的特征是血管舒张受损和一氧化氮（NO）形成不足，导致动脉粥样硬化。EC功能障碍被认为是心血管疾病发展的早期事件，并且可能是可逆的。因此，能够保护或逆转EC功能障碍的策略对心血管疾病预防有重要意义。progerin的表达如何影响内皮细胞并导致血管功能障碍的？

马里兰大学细胞生物学和分子遗传学教授Kan Cao博士实验室的研究人员与美国国立卫生研究院（NIH）和杜克大学的科学家合作，发现了一种蛋白质，血管生成素-2 (Ang2)，它与患有早衰症的动物模型的心血管健康有关，并且可能与人类治疗相关。

作者用抗体阵列筛选健康和HGPS患者EC分泌组，发现血管生成素-2 （Ang2）是HGPS EC中下调的信号分子。血管生成素-2 （ang2）是一种促血管生成的生长因子，在HGPS小鼠模型的主动脉中检测到类似的Ang2 mRNA和蛋白下调。在对照ECs中，用Ang2抑制剂抑制Ang2的血管生成作用，证明即使在对照ECs中，Ang2也是正常血管形成所必需的。在HGPS内皮细胞中添加Ang2可恢复血管生成，使内皮细胞迁移和基因表达正常化，激活eNOS并恢复一氧化氮的生物利用度。此外，Ang2的加入逆转了HGPS内皮细胞对血管平滑肌细胞不利的旁分泌作用。通过使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）校正的HGPS ECs和表达progerin的HUVECs，他们证实了progerin和Ang2表达之间的负相关。VSMCs暴露于添加Ang2处理的HGPS ECs条件培养基（CM）中，可显著减少细胞死亡和细胞衰老。

研究结果表明，Ang2通过Tie2受体结合，激活akt介导的途径，在ECs中发挥其有益作用。总之，这些结果提供了HGPS中EC功能障碍的分子见解，并表明Ang2治疗对HGPS相关CVD具有潜在的治疗作用。

这项研究的结果可能为哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）指出新的和改进的治疗方法。

生物科学博士生Sahar Vakili表示，新的发现“非常有希望”。“这可能为针对HGPS心血管并发症的新疗法铺平道路，这是目前受影响儿童死亡的主要原因。”除了早衰症，从这项研究中获得的见解也可能适用于其他与年龄相关的疾病，其中内皮功能障碍起作用。”

Vakili是研究人员发表在《衰老细胞》上的论文的第一作者，题为“血管生成素-2逆转早衰血管内皮细胞功能障碍”，他们在论文中总结道，“我们的研究证明了Ang2或其激动剂作为HGPS的潜在治疗方法的新功能。”

Vakili说：“Ang2治疗还能改善内皮细胞对血管平滑肌细胞的信号传导，这表明它可能是HGPS血管功能障碍的潜在治疗方法。” 

“在HGPS内皮细胞中添加Ang2可以挽救血管生成，使内皮细胞迁移和基因表达正常化，并通过eNOS激活恢复一氧化氮的生物利用度。”“此外，Ang2的加入逆转了HGPS内皮细胞对血管平滑肌细胞不利的旁分泌作用。”总之，他们说，“……用Ang2单次治疗后，HGPS ECs的显著改善表明，这种生长因子可能具有治疗HGPS血管疾病的潜力。”

目前对HGPS的治疗可以帮助降低心脏病和中风等致命并发症的风险，但它们并没有针对潜在的疾病。他们的研究不太可能提供一个明确的治疗早衰症的方法，但它可以通过其他方式改善患者的健康状况，为他们赢得更多的时间。

“虽然Ang2只在内皮细胞上有受体，但它可能对心血管系统以外的其他组织类型有更广泛的有益影响，比如骨骼和脂肪组织，因为血管是我们身体运输营养物质、氧气和废物所必需的，”Cao说。2005年，在她的博士后期间，她开始研究早衰症，就在发现早衰症的原因两年后。下一步，Cao计划与NIH的一个小组合作开展一项后续研究，探索早衰动物模型中使用Ang2的不同方法。

虽然工作仍在进行中，但Cao相信，每一项新的研究都将使研究人员更接近于找到治愈方法。“我们离治愈早衰症越来越近了，”她说。“在研究方面，我们正在努力，我可以看到隧道尽头的光明。”