提高mRNA寿命：治疗发展的一个进步

基于mRNA的疗法和疫苗是对抗不治之症的新希望。信使RNA （mRNA）药物开发中常用的策略是基于破坏致病mRNA。

　　

基于mrna的疗法和疫苗是对抗不治之症的新希望。靶向mRNA的疗法开发中常用的策略是基于破坏致病mRNA，降低致病序列的水平。另一方面，促进健康的mRNA的药物开发仍然要面对mRNA降解的巨大的挑战。马克斯普朗克分子生理学研究所化学基因组学中心的组长Peter ' t Hart的团队开发了一种新方法来克服这一挑战：他们开发出了第一种抑制mRNA脱腺苷化（deadenylation ）的活性物质，从而阻止了mRNA的降解。这项研究为开发创新的基于mRNA的治疗方法和工具提供了一个有希望的起点，为生物学家提供了对mRNA降解过程的有价值的见解。

mRNA将最有价值的细胞信息——蛋白质生产的化学蓝图——从细胞核运送到细胞质中。然而，一旦mRNA将其信息传递到细胞质中的蛋白质生产工厂，它就不再被需要并被外切酶降解。根据mRNA在细胞质中停留的时间长短，会产生或多或少的蛋白质——无论是促进健康的还是致病的。mRNA水平的调控是新兴的RNA治疗领域中最有前途的策略之一。

如何保护信使

众所周知，mRNA本质上并不是太稳定，如果没有保护真核mRNA两端的分子帽，就会过早地降解。在其所谓的3'端，mRNA配备了一个平均长度为200个核苷酸的PolyA尾部。但即使是这种屏蔽也不会持续很长时间——mRNA的平均半衰期只有7小时。mRNA的降解始于poly(A)尾部的去除，降低了它们的稳定性和翻译活性，这主要由CCR4-NOT复合物调节。在一个被称为脱腺苷化（deadenylation）的过程中，NOT9亚基以一个螺旋NOT9 motif 来结合各种RNA结合蛋白——RNA结合蛋白则以序列特异性的方式将mRNA招募到蛋白质复合物CCR4-NOT上，一个接一个地去除腺嘌呤。

基于这个NOT9 motif ，他们开发了一种多肽NIP-2，可以阻断CCR4-NOT复合物与目标mRNA的相互作用。然而，多肽在克服（跨越）细胞屏障方面存在问题，如果它们要用作药物，就必须要穿过细胞膜。通过揭示与靶标结合的肽抑制剂的3D结构，研究人员进行修饰从而提高NIP-2的细胞渗透性。NIP-2在体外能够抑制RNA结合（IC50 = 333 nM）和CCR4-NOT复合物的脱腺苷化活性，同时具有细胞渗透性（EC50 = 2.44 μM）。基于NIP-2与NOT9结合的共晶结构，通过点突变进一步优化了肽段，得到了具有高细胞通透性（细胞通透性EC50 = 0.34 μM）的NIP-2- h27a - n3 （KD = 122 nM）。在100 μM浓度的HeLa细胞中，优化后的肽能够抑制靶mRNA的脱腺苷化，证明了提高mRNA稳定性的可行性。

增加潜在的促进健康的蛋白质的稳定性

研究人员用这种肽处理细胞可以稳定两种促进健康的蛋白的mRNA poly A尾部：一种是肿瘤抑制蛋白，它可能对癌症有有益作用；另一种是核受体，它的水平增加可能有助于治疗各种与衰老有关的疾病。“通过阻断有益mRNA的脱腺苷化来稳定它们的概念一直未被探索。由于几乎所有的mRNA都会经历这个过程，阻断它们可以用于开发新的药物，为治疗其他策略失败的疾病提供一种新的方法。”他的研究小组目前正致力于开发进一步的抑制剂，以对抗脱腺苷化机制的其他成分。