视网膜蛋白质组分析揭示治疗遗传性视网膜变性的新药物靶点

一个国际研究小组利用先进的蛋白质组学技术揭示了视网膜色素变性疾病模型中共享的关键途径，确定了新的药物靶点，可以使患有不同形式色素性视网膜炎和其他遗传性视网膜疾病的患者受益。

　　

由东芬兰大学（UEF）、加州大学欧文分校和渥太华大学的研究团队在三种不同的遗传性视网膜变性小鼠模型中进行视网膜蛋白质组分析，从共享的关键途径中确定了视网膜色素变性共同的新药物靶点，有望使患有不同形式色素性视网膜炎和其他遗传性视网膜疾病的患者受益。这项研究在了解在不同的视网膜营养不良症中蛋白质组如何发生变化方面取得了重大进展。该研究发表在《Molecular & Cellular Proteomics》杂志上。

遗传性视网膜退行性疾病（IRDs）缺乏有效的治疗方法，是发达国家年轻人和工作年龄的人致盲的主要原因之一。大约一半的IRDs最初表现为逐渐丧失夜视和视野，这是色素性视网膜炎（RP）的特征。据报告全球患病率为1/2000。通常单个基因突变是致病因素，基因治疗是很有希望的治疗方法。2017/2018年首个基因疗法获临床批准用于治疗Leber's先天性黑朦2型（LCA2），这是一种严重的IRD类型。这种开创性的基因疗法（Luxturna®）是一种基因增强疗法，可提供一些正常的、对于视网膜色素上皮（RPE）中视觉色素的更新至关重要的RPE65蛋白。由于RPE65突变仅占IRD病例的1- 2%，绝大多数IRD患者没有治疗选择。

IRD的一个主要挑战是在遗传上异质性——已有超过280个基因突变被发现是IRD的致病基因，致病基因突变的类型可能很多。例如，在与色素性视网膜炎（RP）相关的视紫红质基因中已经确定了至少150种不同的致病突变，据估计至少30%散发性突变。针对所有IRD的靶向治疗似乎不太可能适用。

尽管遗传性视网膜退行性疾病（IRDs）之间的致病基因突变是高度多样化的，但发生在原发性损伤（典型的杆变性）下游的病理生理信号事件可能是共同的——这种趋同病理机制是疾病修饰疗法（disease-modifying therapies (DMTs)）的有吸引力的靶点，并可能使广泛而多样化的患者群体受益。然而，还缺少对不同的IRD病因的病理事件的全面解析——例如，还缺少全局蛋白质组交叉病因分析。这些数据对于实现疾病修饰疗法的合理设计至关重要。

这项研究通过对三种不同的IRD模型小鼠的视网膜进行全局蛋白质组学分析，发现共享的下游视网膜信号事件。具体来说，研究团队分别在两个机构（跨机构）三种不同的设施/仪器中使用LC-MS分析，分别用数据依赖采集（Data-dependent Acquisition，DDA）模式和数据独立采集（Data-Independent Acquisition， DIA）模式来提高灵敏度，分析了常染色体隐性和常染色体显性视网膜色素变性（RP）小鼠模型Pde6β^Rd10、Rho^P23H/WT（简称Rd10和P23H）和Leber's先天性黑朦2型/LCA2 Rpe65^-/^-小鼠模型的视网膜样本；作为对照分析了来自年龄和性别匹配的野生型（WT）小鼠的视网膜样本。视网膜蛋白质组的大规模分析，加上体内视网膜电图记录（多方法）为比较疾病表型和严重程度提供了可靠的基础。这些小鼠模型是IRD研究中高度利用的疾病模型，它们非常好地代表了人类疾病。

研究发现，尽管在所有三种模型中都观察到明显的炎症、细胞应激和缩小的光传导，但RP和LCA2的潜在病理表现出许多差异，只有四种通用的KEGG通路。两种RP模型中，尽管Rd10和P23H小鼠的原发性杆状细胞死亡机制不同，但在蛋白质组学表型上发现了显著的趋同。数据强调cAMP和cGMP第二信使信号通路是治疗干预的潜在靶点。

这项研究首次同时分析了来自多个IRD模型的全局蛋白质组学数据，蛋白质组学数据经过整理并公开提供，有助于发现RP的通用治疗靶点。研究确定了常见视网膜色素变性模型中的许多趋同信号通路，有利于DMT策略的合理设计。研究表明，无论潜在的突变如何，对所有形式的疾病患者都有益的疾病改善治疗是可以实现的。在不同形式的RP中，共同的病理过程发生在初始杆细胞变性的下游，为广谱治疗干预开辟了可能性。

该研究的资深作者Henri Leinonen博士说：“我们的数据促进了不依赖于特定基因突变的新治疗策略的发展，可能为数百万受视网膜退行性疾病影响的患者带来希望。”该研究的第一作者、东芬兰大学药学院Leinonen视网膜实验室的博士后研究员Ahmed Montaser博士说：“我们确定了关键的视网膜蛋白质和途径，可以缓解视网膜变性的进展。”“此外，我们正在与科学界分享健康和患病状态下视网膜蛋白质的详细信息，以鼓励进一步研究并加速有效治疗方法的开发。”

亮点：更好地了解视网膜蛋白可以加速有效治疗的发展

• 跨机构和多方法的蛋白质组学分析为三种不同的遗传性视网膜变性小鼠模型与健康野生型小鼠的视网膜蛋白质组学数据提供了可靠的来源。
• 尽管原代杆细胞死亡的机制不同，色素性视网膜炎模型在蛋白质组学表型上显示出显著的趋同。
• 视网膜色素变性和Leber先天性黑朦2型小鼠模型表现出不同的蛋白质组学变化和途径。
• 由于原发性视网膜杆变性下游的共同病理现象，各种形式的色素性视网膜炎的突变不可知性疾病修饰疗法是可行的。

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