人工智能发明了大量的新蛋白质。它们真的有用吗？

新兴的蛋白质设计竞赛旨在从幻想中筛选出功能。但研究人员希望真正的奖励将是该领域的一场革命。

　　

8月中旬的一个周六早上，亚历克斯·纳卡（Alex Naka）在女友的厨房里开始了他所谓的“小黑客马拉松”。在他的笔记本电脑、咖啡和大约80个基于云计算的人工智能（AI）处理器的驱动下，他生成了数十种计算机工程蛋白，旨在阻止某些肿瘤中发生突变的细胞受体。

Naka在工作日是加州阿拉米达一家医疗技术公司的蛋白质工程师，他将自己的10个最有前途的产品参加了一项新发起的蛋白质设计竞赛，并看着它们爬上了排行榜的顶端。

该竞赛由瑞士洛桑一家名为Adaptyv Bio的生物技术初创公司举办，是过去一年左右出现的至少五个竞赛之一。大多数参加比赛的人都在使用人工智能工具，比如AlphaFold和受聊天机器人启发的“蛋白质语言模型”，这些工具在受欢迎程度和威力上都出现了爆炸式增长。其中一些工具背后的三位研究人员因为他们的努力获得了今年的诺贝尔化学奖。这些荣誉的部分原因是，人们希望新创造的蛋白质可以作为更有效的药物、工业酶或实验室试剂。

但是科学家们说，设计蛋白的繁荣在很大程度上造成了混乱。人们大量生产的速度超过了它们在实验室中制造和测试的速度，因此很难判断哪些方法真正有效。

在过去，竞赛推动了关键的科学进步，特别是在蛋白质结构预测领域。最近的一系列竞赛降低了进入门槛，吸引了世界各地的人们进入蛋白质设计的相关领域。它还可以加快验证和标准开发的步伐，也许还有助于培育社区。西班牙巴塞罗那基因组调控中心的计算生物学家Noelia Ferruz Capapey说：“这将推动该领域的发展，并更快地测试方法。”

但是科学家们说，竞赛必须克服一些障碍，比如确定要解决哪些问题，以及如何客观地选择获胜者。正确使用公式很重要。德国慕尼黑工业大学的计算生物学家Burkhard Rost说，如果执行不当，“这些竞争会对一个领域造成损害”。

设计竞争

蛋白质设计竞赛的部分灵感来自于一个30年前的竞赛，该竞赛帮助开启了生物人工智能的革命。自1994年以来，结构预测的关键评估（CASP）一直在挑战科学家从蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的三维形状。该竞赛由马里兰大学罗克维尔分校的计算生物学家John Moult和加州大学戴维斯分校的计算生物学家Krzysztof Fidelis创立，获奖者是通过比较计算预测和未发表的结构模型来确定的。

2018年，总部位于伦敦的DeepMind（现为谷歌DeepMind）凭借其第一版蛋白质结构预测工具AlphaFold赢得了CASP。它的下一个迭代AlphaFold 2在2020年表现非常好，以至于莫尔特宣布预测简单蛋白质结构的问题基本解决了。从那以后，竞争的焦点转移到了其他新兴的挑战上，比如预测一个复合体中多种相互作用的蛋白质的结构。

现在，许多人希望这些竞赛能够推动蛋白质设计领域向前发展，就像CASP帮助推动了蛋白质结构预测的革命一样。“如果没有CASP，就不会有阿尔法fold，”Rost说。“我们需要这些比赛来做好工作，激励人们。”

今年6月，Rost和他的几位同事赢得了国际开放科学非营利组织“创新联盟”（Align to Innovate）举办的蛋白质工程锦标赛（Protein Engineering Tournament）。这次活动包括两个部分。首先，参与者试图预测不同酶变体的特性。在这一轮中表现最好的团队重新设计了一种分解淀粉的酶，最佳设计由实验室实验确定。2025年的世界杯正在筹备中。

今年4月，加拿大基奇纳（Kitchener）的生物技术公司Liberum Bio和主要由学术科学家组成的维护蛋白质建模工具的Rosetta Commons共同举办了一场冬季蛋白质设计游戏竞赛，并宣布了获胜者。比赛要求参赛者重新设计一种现有的蛋白质——一种广泛用于蛋白质纯化的植物病毒酶——使其分子更有效。

另外两项竞赛要求参与者想出全新的蛋白质。Adaptyv公司一直在寻找能够附着在生长激素受体EGFR上的蛋白质，EGFR在许多癌症中都是过度活跃的。90名参赛者提交了700多件设计。

在“从Bits到binder”项目中，研究人员正在竞相创造可用于t细胞癌症治疗的小蛋白质。该项目由德克萨斯大学奥斯汀分校的一个研究生领导的小组BioML Society运营，吸引了来自42个国家的64个团队，包括尼日利亚、哥伦比亚、伊朗和印度。目前大约有18000种设计正在测试中，结果将于2025年初公布。“我们对投票率感到非常惊讶，”该大学生物化学博士生克莱顿·科索诺基（Clayton Kosonocky）说。

新来的人欢迎

Adaptyv的首席执行官兼联合创始人朱利安?恩格勒（Julian Englert）表示，该竞赛的许多参与者都从事蛋白质工程和设计工作。然而，比赛也收到了一些没有生物学专业经验的人的参赛作品。一位来自伊朗的参赛者用一台游戏电脑进行了预测，因为他没有更强大的系统。

恩格勒说，来自非知名研究人员的高质量作品让他想起了苹果（Apple）、微软（Microsoft）和其他科技巨头的车库修补起源。“他们可能要花两年的时间学习和加入实验室，才能开始。在这里，他们一个周末就能搞定。”在他的想象中，未来自由蛋白质设计师将争夺由公司、学术实验室和其他寻求定制分子的机构提供的赏金。

比赛还可以在其他方面节省时间。对慕尼黑工业大学（Technical University of Munich）的机器学习科学家迈克尔·海因青格（Michael Heinzinger）来说，从比赛组织者那里获得快速的实验结果是一个很大的动力，他和Rost是获胜团队的一员。他说：“否则我们就得花时间写一份拨款。对我来说，这样做的好处是节省时间。”

就实际奖品而言，Align to Innovate比赛并没有提供，但其他一些比赛提供了。“从Bits到binder”的获胜者将获得一个3D打印的设计奖杯，以及明尼苏达州伊根市LEAH实验室进行实验的生物技术公司提供的一些商品。也会有合作的机会。

Adaptyv是一家销售对蛋白质设计师创造的分子进行自动化实验室测试的公司，它提供了一些免费的实验和一些自己的东西。罗塞塔冬奥会的优胜者将获得5000美元的奖金。

但最引人注目的是最近推出的“进化2024”竞赛，第一名的团队将获得亚马逊网络服务25,000美元的积分，以及其他公司（包括OpenAI）价值数千美元的积分。它的赞助商包括Lux Capital和evoltionaryscale，前者是纽约市的一家风险投资公司，已向科技公司投资超过15亿美元；后者是一家同样位于纽约市的生物人工智能初创公司，已吸引了1.42亿美元的投资。

除了大额现金奖励

选择谁将获得这些回报并不总是那么简单。“进化2024”竞赛更像是一场黑客马拉松，参赛队伍将解决诸如预测药物疗效和安全性等笼统的问题，由专家小组进行主观评判。生物工程师、Align to Innovate的创始人Erika DeBenedictis说，即使是那些有更明确的蛋白质设计目标的竞赛，“要知道谁赢也不是件容易的事。”她所在组织的比赛是根据这些设计的活动性、稳定性以及它们的制作效果（甚至是否）来衡量的。她说：“当你设计一种蛋白质时，它会有很多失败的方式。”

科学家们说，如果竞赛要推动蛋白质设计领域的发展，它们将需要解决更广泛领域正在解决的挑战。与结构预测不同，蛋白质设计在不同的任务中可能有截然不同的标准。制造一种特定类型酶的方法可能无法转化为其他蛋白质，例如疫苗成分。

Rost警告说，如果这些竞赛让这个领域陷入困境，比如过于狭隘地评判设计，那么它们可能会适得其反。威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的计算生物学家安东尼·吉特（Anthony Gitter）说，如果参赛者对他们的方法保持沉默，研究人员也可能无法从蛋白质设计竞赛中获得全部好处。“如果团队不交流他们的方法，就没有太多机会了解哪些是有效的，哪些是失败的。”

到目前为止，这种情况似乎还没有发生。大多数竞赛鼓励甚至要求参与者描述他们的方法。吉特说，这些竞赛还有助于将一些被蛋白质设计所吸引的不同领域聚集在一起——从开创蛋白质工程方法的生物化学实验室，到在自然语言处理方面初涉的机器学习科学家。“组织比赛的人，为了在这个领域产生最大的影响，应该认真考虑如何创建一个社区。”

当Adaptyv比赛结果在9月下旬公布时，Naka很失望。虽然他的10个参赛作品看起来都很强大，但他的设计在实验室里都不起作用。在被测试的147种设计中，只有5种实际与目标分子结合。其中有超过50种甚至无法制造。

这实际上并不坏：过去设计EGFR结合剂的努力成功率要低得多。Naka说：“这在蛋白质工程中是很正常的——你必须做好多次失败的准备。”获奖者是瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的结构生物学家Martin Pacesa和Lennart Nickel，他们发表了一篇描述他们方法的预印本，并将其代码开源（M. Pacesa et al.）。预印本在bioRxiv https://doi.org/nmfm；2024)。Adaptyv现在在第一场比赛的基础上发起了第二场比赛。

Naka希望他能早点开始写他的作品。他将自己的黑客马拉松描述为“第二种乐趣”——当时很痛苦，但回想起来却很愉快。通过比赛，他与包括吉特在内的志同道合的科学家建立了联系。他说：“感觉它降低了进入门槛，让很多新人参与到蛋白质设计中来。我将来肯定会参加类似的活动。”