郑世进教授课题组发表骨髓内疟色素沉积诱导训练免疫为小鼠细菌性感染提供保护作用

　　

骨髓造血功能对于维持机体免疫稳态至关重要，外周免疫系统受到骨髓造血系统的精准调控。在疟疾感染后，体内会产生一种副产物—疟色素（Hemozoin）。由于机体无法有效清除疟色素，导致其在体内尤其是在骨髓中累积。厦门大学生命科学学院郑世进课题组研究发现，积累于骨髓中的疟色素会引起小鼠骨髓中髓系细胞增多，进而导致外周髓系细胞数量的增加，从而提升小鼠的抗菌能力，在多重细菌感染模型中表现为更高的存活率。2024年10月10日，研究成果以题为“Persistent bone marrow hemozoin accumulation confers a survival advantage against bacterial infection via cell-intrinsic Myd88 signaling”的文章发表于Cell Reports期刊。

在机制方面，研究团队通过骨髓重构和疟色素骨髓腔注射实验，证实疟色素通过细胞内源性Myd88信号通路增强骨髓髓系分化偏向性进而促进外周髓系细胞的积累。ATAC测序结果进一步显示，疟原虫感染后，小鼠骨髓造血干细胞与髓系分化相关的转录因子结合显著上调。此外，单细胞转录组分析也显示髓系细胞的增加及相关转录因子的上调现象。

以往的流行病学数据显示，疟原虫与其他细菌和病毒的共感染会加剧宿主的死亡。因此，研究者比较了小鼠在疟原虫感染后的两周（急性期）和六周（疟原虫已完全清除）对细菌感染的抵抗能力。结果显示，在共感染情况下，小鼠死亡率显著上升，但当疟原虫完全清除后，小鼠对细菌感染的抵抗力显著增强。通过抗体清除单核细胞后，保护效果消失，该结果揭示疟原虫感染后通过增加单核细胞使小鼠能够获得较好的抗菌能力。进一步的单细胞测序分析表明，疟原虫感染后的小鼠单核细胞具备较强的吞噬能力和活性氧（ROS）产生能力，同时在感染过程中产生更多的GM-CSF，进一步增强应急造血功能，从而提升机体的抗菌能力。

总而言之，本研究首次揭示了作为一种广泛流行的传染病，疟疾通过其产生的疟色素积累导致髓系细胞的分化偏向性，从而诱导训练免疫，为曾感染的宿主在应对后续细菌感染时提供保护。这一发现为未来在人群队列中进行进一步分析提供了重要基础。

厦门大学生命科学学院博士生朱燕辉、高庆翔为该论文共同第一作者，该研究得到厦门大学医学院许韧教授、生命科学学院袁晶教授以及墨尔本大学莫道克儿童研究所儿科系Boris Novakovic教授的大力支持, 荷兰奈梅亨大学医学中心/德国波恩大学生命与医学科学研究所Mihai G. Netea教授和郑世进教授为该论文共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金、厦门大学高层次人才启动基金、传染病疫苗研发国家重点实验室科研基金、中央高校基本科研业务费专项资金-厦门大学、翔安创新实验室等经费的资助。

原文链接：DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114850

文/图 郑世进教授课题组