两项磷酸化蛋白质组学研究分别揭示胃癌和前列腺癌的亚型

　　

近日，两个独立研究小组利用磷酸化蛋白质组学分析来表征胃癌和前列腺癌的分子亚型、临床特征和潜在易感性。

第一项研究成果发表在《Cell Reports》杂志上。日本国立癌症中心中央医院、京都大学等机构的研究人员采用多重液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）技术，对127份治疗前胃癌样本和癌旁组织的蛋白质磷酸化模式进行分析，这些样本来自73例I期至IV期的胃癌患者。

研究人员解释说，这些样本是通过内镜活检采集的，并在采集后20秒内冷冻在液氮中。此外，他们还收集了9例晚期胃癌患者在接受二线化疗之前、期间和之后的连续活检样本。

“这项概念验证研究表明，我们利用新鲜冷冻的内镜活检标本开展磷酸化蛋白质组学分析的方法不仅能够确定癌症亚型，还能捕捉到治疗引起的癌症信号动态变化，”作者在文中写道。

研究人员根据磷酸化信号将胃癌分为三种亚型，分别为“增殖”亚型（细胞周期相关激酶激活）、“间质”亚型（富含强的EMT特征）以及“OXPHOS”亚型（与氧化磷酸化相关的蛋白质高表达），它们分别占未治疗胃癌病例的35%、15%和50%。

他们的研究结果还强调了各个亚型中与治疗相关的变化，包括向更多的EMT样特征发展，以及EMT亚型中的潜在治疗靶点，这种亚型之前与预后不良有关。

例如，在富含EMT的“间质”亚型中，研究人员发现间质和中性粒细胞标志物的表达都高于正常水平，同时AXL激酶和GAS6配体的活性也增强。

这促使他们在胃癌细胞系和异种移植小鼠模型中开展了一系列的实验，以研究包括AXL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在内的联合疗法效果如何。他们报告称，这种疗法“对间质[胃癌]细胞系和异种移植模型具有相加的抗癌效果”。

第二项研究成果发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。海军军医大学、中科院上海营养所等机构的研究人员利用串联质谱技术，对41例局部前列腺癌患者的癌症样本和配对正常样本进行了蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析。

之前，海军军医大学的研究人员曾绘制了中国前列腺癌基因组和表观基因组图谱（CPGEA），利用基因组测序、转录组测序和DNA甲基化分析对200多例前列腺癌患者进行分析。这项研究是在此基础上开展的。

“通过仔细研究蛋白质及其表达、活性和遗传信息的改变，我们旨在阐明驱动前列腺癌发展、进展和不同人群间变化的分子机制，”作者写道。

根据10,602种蛋白质以及5,800多种蛋白质上近21,700个磷酸化位点的特征，研究人员确定了三种蛋白质组癌症亚型，它们具有不同的分子和临床特征。

“值得注意的是，这些蛋白质组亚型在磷酸化蛋白质组中表现出同等程度的异质性，它们具有独特的代谢、增殖和免疫浸润特征，”他们写道。

除了寻找生物标志物来预测前列腺癌的复发之外，研究人员还探讨了利用一种名为SPHINX31的抑制剂来靶向SRPK1激酶的可能性，SRPK1激酶能够调节SRSF1的磷酸化。

作者认为，这项工作“为了解中国人群的前列腺癌分子机制提供了宝贵的资源，有望促进个性化治疗策略的开发，并增强对前列腺癌患者的预后分析”。