陈卫教授团队在eLife发文报道非编码RNA调控2型糖尿病血管内皮功能障碍的新机制

　　

近日，浙江大学生物系统工程与食品科学学院陈卫教授团队在国际知名期刊eLife在线发表题为“Circular RNA HMGCS1 sponges MIR4521 to aggravate type 2 diabetes-induced vascular endothelial dysfunction”的研究论文，该论文阐明了非编码RNA（circHMGCS1和MIR4521）在2型糖尿病血管内皮功能障碍中的生理作用和相互作用机制，并揭示了调节circHMGCS1和MIR4521的表达可作为预防2型糖尿病相关心血管疾病的潜在策略。

心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因，超过30%的2型糖尿病患者患有心血管并发症，而50%的2型糖尿病患者死亡是由心血管疾病造成的。血管内皮功能障碍是2型糖尿病发展为心血管疾病的始动因素。高血糖、过多的游离脂肪酸，胰岛素抵抗等因素，会导致血管内皮中过量的活性氧产生、抑制内皮中一氧化氮的生成和促进内皮型一氧化氮合酶的解偶联，从而促进内皮功能障碍的发展，并且削弱了内皮介导的血管舒张功能，破坏内皮屏障，促进心血管疾病的发展。然而，在糖尿病引起的血管损伤中，关键分子触发内皮功能障碍的机制仍不清楚。为了明确这一具体分子机制，研究团队从非编码RNA调控角度探究了其对2型糖尿病血管内皮功能障碍的作用机制，综合运用转录组学、腺相关病毒、双荧光素酶、RNA荧光原位杂交和免疫共沉淀等技术，在细胞、动物和分子水平深入揭示了非编码RNA在调控2型糖尿病血管内皮功能的分子机制。

circRNA在内皮细胞功能障碍中的表达差异（图源自eLife） 

研究团队发现了环状RNA（circRNA）在糖尿病内皮细胞中表达上调，其中circHMGCS1因其高丰度和稳定性而受到关注，并且circHMGCS1过表达通过促进血管内皮功能障碍。研究还揭示了microRNA-MIR4521与circHMGCS1的相互作用：MIR4521在内皮功能障碍中的表达显著降低，但其过表达能够减缓内皮功能障碍的发展。此外，精氨酸酶1作为MIR4521的下游靶点，其活性和表达在内皮功能障碍中显著增加，并且circHMGCS1和MIR4521的相互作用调控精氨酸酶1的表达。反之，精氨酸酶1的表达缺失导致circHMGCS1与MIR4521无法调控内皮功能。因此，circHMGCS1、MIR4521和ARG1共同构成了调控2型糖尿病血管内皮功能障碍的ceRNA网络。该研究提示通过靶向抑制circHMGCS1或过表达MIR4521，可能为2型糖尿病相关心血管疾病的防治提供新的策略，也为发掘靶向调控非编码RNA改善2型糖尿病的食品功能因子或天然药物提供了新的研究思路。

该研究是食品科学、分子生物学、生物信息学、转化医学等多学科交叉融合的研究成果。论文第一作者为博士研究生张明，通讯作者为浙江大学陈卫教授。该研究受到国家自然科学基金和浙江省重点研发计划项目的资助。

原文链接：https://elifesciences.org/articles/97267