新的内质网自噬调控分子

　　

2023年10月30日，武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心崔逸仙课题组在国际学术期刊The EMBO Journal发表了题为“UVRAG cooperates with cargo receptors to assemble the ER-phagy site”的研究论文。该研究发现了一个新的内质网自噬调控分子，并深入解析了其分子机制。

自噬是一种细胞内“自我清理”的生命过程，通过降解受损或冗余的细胞器、蛋白质、核酸等物质，来维持细胞功能与健康。内质网作为蛋白质、糖类、脂类合成与运输的重要细胞器，与肿瘤、代谢异常及神经退行性疾病等密切相关。内质网自噬对内质网稳态维持至关重要，但内质网自噬启动的分子机制仍不清楚。

该研究发现，在哺乳动物细胞中，抗紫外线辐射相关基因UVRAG能有效增强内质网自噬起始点(ER-phagy sites, ERPHS)组装，促进内质网自噬发生。机制上，研究者们发现UVRAG在内质网自噬中发挥了两种相互独立的功能：一方面，氨基酸饥饿诱导UVRAG蛋白水平显著升高，UVRAG通过PR结构域结合内质网自噬受体蛋白而转位到内质网，促进受体寡聚化，增强受体对自噬核心蛋白LC3/GABARAP的募集，从而促使内质网片段断裂并被自噬小体包裹。另一方面，UVRAG通过CC结构域结合Beclin-1形成PI3KC3-II复合物，促进包含有内质网的自噬小体与溶酶体融合，进行降解。功能上，UVRAG介导的内质网自噬对异常堆积于内质网中的胰岛素突变型前体Akita有着高效的清除能力，此蛋白的积累已被证实与早发型糖尿病密切相关。

综上，该研究发现了UVRAG在内质网自噬中的关键作用，揭示了一种新的内质网自噬起始的分子机制。更重要的是，该研究提示内质网自噬可以降解异常积累于内质网的蛋白聚集体，可能成为潜在的靶点来治疗多种相关疾病，如衰老、神经退行性疾病和糖尿病等。

武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心崔逸仙教授为该论文独立通讯作者，博士研究生钱学红为第一作者。何林罡、杨杰杰、孙佳佳、彭雪盈、张玉婷及毛一舟同学为本课题的完成作出了重要贡献。该研究依托于教育部免疫与代谢前沿科学中心，受到科技部重点研发计划和国家自然科学基金的资助，得到了武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心舒红兵教授、张楹教授和宋质银教授等多位学者的有力支持。

UVRAG介导内质网自噬分子机制示意图：① UVRAG结合受体蛋白来调控内质网自噬起始，② 结合Beclin-1形成PI3KC3-II来促进自噬小体与溶酶体融合。