清华大学基础医学院刘锦涛团队揭示细菌群体耐受抗生素新机制

　　

清华大学基础医学院刘锦涛团队揭示细菌群体耐受抗生素新机制

基础医学 清华大学基础医学院

抗生素耐药是现代医学的一个重大挑战。了解细菌对抗生素的响应对理解耐药的产生至关重要。许多病原细菌在感染过程中以群体形式存在。细菌群体常表现出空间异质性，群体中不同空间区域的细菌处于出不同的生理状态，这使得抗生素的疗效具有很强的空间依赖性。此外，空间异质性能够促进细菌产生跨区域的相互作用，导致群体抗性。

2024年8月13日，清华大学基础医学院刘锦涛课题组在Nature Chemical Biology杂志上发表了题为“Persistent glucose consumption under antibiotic treatment protects bacterial community”的论文。该杂志还发表了News & Views对论文进行了详细点评。

作者研究了抗生素在大肠杆菌生物被膜群体中的空间分布，发现以四环素为代表的多种抗生素富集在细菌群体的外围区域，然而在内部区域的富集程度较低。这种空间差异性的富集取决于支持群体生长的碳源葡萄糖的空间分布。由于细菌的紧密聚集，葡萄糖在群体内存在由外到内浓度递减的空间梯度。在群体的外围区域葡萄糖较为充足，而群体内部区域葡萄糖匮乏。这种营养的空间分布通过影响细菌的膜电势决定了抗生素在群体中的空间分布（图1）。

     

图1.  细菌群体能够更好得适应抗生素，并通过持续性的葡萄糖消耗维持群体的空间异质性，确保了群体在抗生素撤除后能够更好得恢复生长。

有趣的是，大肠杆菌群体外围区域可以在抗生素的作用下维持正常的葡萄糖消耗。这种消耗阻止了葡萄糖扩散到群体的内部区域，导致内部维持在葡萄糖匮乏的状态，从而避免了抗生素在群体内部的聚积、保护了群体的内部区域。作者发现，群体外围区域之所以能够维持葡萄糖消耗，是因为其具有较低的膜电势。低膜电势导致抗生素积累缓慢，为细菌适应抗生素提供了时间窗口。通过多组学分析，作者进一步发现细菌的主要适应性反应是脂质合成的上调，其对群体外围区域维持葡萄糖消耗起了主要贡献，而抑制脂质合成能够显著降低细菌群体对抗生素的耐受性。

该工作揭示了细菌对抗生素产生群体抗性的新机制，为开发针对细菌群体的抗生素治疗策略提供了新方向。刘锦涛课题组的已出站博士后张玉针和2018级博士生蔡钰敏为该论文的共同第一作者。北京大学的白凡教授和金心博士为该课题提供了重要支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-024-01708-z

点评链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-024-01698-y