修复CAR -T癌症治疗的关键缺陷

研究人员设计了一种方法来促进CAR -T细胞疗法，以潜在地确保它不会过早消退

　　

来自哈佛医学院和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员已经发现了如何及时推动一种革命性的治疗方法，这种治疗方法利用免疫细胞参与抗癌斗争，有可能绕过一个缺陷，使治疗在所有患病细胞消失之前就消失。

研究人员Mohammad Rashidian是达纳-法伯癌症免疫学助理教授，HMS放射学助理教授，博士后Taha Rakhshandehroo和他们的团队创造了一种增强蛋白，可以选择性地激活抗癌细胞疗法CAR -T细胞。这种蛋白质不仅能增强细胞的抗癌活性，还能促进记忆性CAR -T细胞的发育，这种细胞能提供长期的免疫保护，抵御癌症，类似于水痘感染或接种疫苗后的免疫反应。

这种名为CAR-T细胞疗法的癌症治疗方法于2017年获得联邦监管机构的批准。它的工作原理是从病人身上提取免疫T细胞，并在细胞表面用“嵌合抗原受体”（CAR）对它们进行重新编程。这种受体就像锁和钥匙一样作用于癌细胞表面的蛋白质标记物。这使得CAR - T细胞能够识别并攻击被注入体内的癌细胞。

近年来，CAR -T细胞疗法因在传统疗法失败的地方发挥作用而成为头条新闻，在某些情况下，它完全清除了最严重病人体内的癌细胞。

但是，一旦CAR - T细胞清除了大部分癌细胞，它们的数量就会随着时间的推移而减少，从而允许任何剩余的病变细胞增殖。例如，在多发性骨髓瘤（一种白细胞癌）中，CAR -T细胞疗法在短期内提高了患者的生存率，但有一半的患者在一到两年内复发。在三年内，大多数患者的癌症会复发。

这项尚未在人体中进行测试的进展，是在临床前小鼠研究中使用多发性骨髓瘤模型开发的，这项研究由达纳法伯创新研究基金奖、帕克癌症免疫治疗研究所和布拉瓦尼克治疗挑战奖资助。

这项研究的结果最近发表在《Nature Biotechnology》杂志上。研究人员表示，这种方法对治疗其他癌症也有用，目前正在进行治疗白血病和淋巴瘤的研究。

CAR -T细胞疗法是一套相对较新的癌症治疗方法之一，已经彻底改变了护理。与传统的手术、化疗和放射治疗不同，这种疗法将人体自身的免疫系统变成对抗疾病的强大武器。

Rashidian和Rakhshandehroo设计的增强蛋白选择性地靶向CAR -T细胞，增强它们的活性和持久性。两年前，这对夫妇开始了这项工作，他们的目标是开发一种可以迅速转化为临床护理的程序。

十年来，其他研究人员一直致力于解决CAR - T细胞的寿命问题，他们专注于重新设计它们，以延长它们在体内的寿命，但这种策略在很大程度上是失败的。相反，Rashidian和Rahkshandehroo专注于在输注后和所需时间刺激CAR-T细胞，而不是改变它们。

为此，他们设计了一种靶向并刺激CAR - T细胞的蛋白质。CAR受体是CAR -T细胞的工程部分，它可以通过检测癌细胞上的特定标记物来识别癌细胞。

这种增强蛋白将癌症标志物与一种叫做IL-2的分子融合在一起，从而增强T细胞的活性和持久性。IL-2被设计得很弱，所以它不会影响正常的T细胞，从而避免毒性。然而，由于增强蛋白靶向CAR -T细胞，弱IL-2通过接近增强其活性。

“有时候在科学中，你看到这里和那里的微小差异，然后你做统计，你发现了意义，”Rakhshandehroo说。“对我们来说，这就像白天和黑夜。一旦我们看到它，我们就知道这里发生了一些非常强大的事情。”

Rakhshandehroo说，随后的实验旨在阐明有关这一过程的具体问题，但让他们印象深刻的是，尽管变量发生了变化，但反应的持久性。

Rahkshandehroo说：“我们已经调整了我们的实验，使其更加具体，试图回答具体的问题，但我们所看到的一直是非常可靠的。大门已经打开，每个人都可以来利用这个系统，利用它来了解增强剂对T细胞的影响及其持久性背后的生物学原理，并找到新的治疗方法。”

为了避免过度刺激CAR -T细胞，Rashidian说，他们已经调整了增强蛋白，使其循环半衰期很短，在从体内清除之前只有两个小时。这样就有时间刺激CAR -T细胞，而不会过度刺激它们。

这也允许在人体试验开始后更密切地控制剂量——Rashidian已经开始为第一阶段试验寻找资金，以评估疗效和安全性。Rashidian说，由于增强剂的循环寿命如此之短，研究人员可以更容易地根据患者在试验中的反应来调整剂量。

“我对此非常兴奋，”Rashidian说。“它的效果超出了我们的预期。它非常坚固。我非常希望它能挽救病人的生命。”