广州健康院揭示mRNA修饰酶METTL3/METTL14在核仁的相分离结构维持中发挥重要作用

　　

2024年8月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院潘光锦课题组在Nature Communications上发表了题为“METTL3/METTL14 maintain human nucleoli integrity by mediating SUV39H1/H2 degradation”的研究论文。该研究发现了RNA甲基转移酶复合物METTL3/METTL14维持人胚胎干细胞中核仁相分离及功能完整性的新功能。

核仁是rRNA合成和核糖体亚基装配的亚细胞结构，决定细胞蛋白的合成及细胞稳态。目前研究表明，核仁主要通过多种生物大分子的液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）方式维持正常多层级结构和功能。然而，核仁的正常液-液相分离及功能完整性是如何维持的尚不清楚。

METTL3/METTL14是已经被证明的经典甲基转移酶复合物（MTC），通过催化mRNA上的N6-腺苷甲基化（m6A）参与多种RNA代谢过程，包括RNA稳定性、剪切、转运和翻译等过程，进而调控多种生物学过程和疾病发生。

此项研究发现在人胚胎干细胞中敲除METTL3或METTL14后，并没有导致传统认为的mRNA变化，而是引起核仁结构和功能的剧烈异常，包括核仁变小、数目异常增多、rRNA合成减少、核糖体装配障碍、核仁功能异常导致的核仁应激导致的细胞生长停滞等。进一步发现，缺失METTL3或METTL14后，彻底破坏了核仁的液-液相分离，从而核仁不能形成完整且规则的由多种大分子相分离形成的正常多层级聚集体结构。随后，研究发现在METTL3/METTL14缺陷的细胞中，H3K9me3甲基转移酶SUV39H1/H2蛋白显著升高，导致H3K9me3在整个核仁中积累和浸润，并损害LLPS。从机制上说，METTL3/METTL14复合物作为CRL4 E3泛素连接酶的必要接头，靶向SUV39H1/H2并促进其多泛素化和蛋白酶体降解，从而阻止H3K9me3在核仁中的积累，并维持其正常的LLPS和结构。

科研人员这些新的发现揭示METTL3/METTL14虽然作为经典的mRNA修饰酶，但在维持核仁的相分离和功能方面发挥关键作用。该发现不仅揭示了METTL3/METTL14维持细胞功能的一个从未报道的机制和作用，而且也有助于体现核仁这样一个无膜亚细胞结构如何维持其正常结构和功能。

潘光锦研究员和单永礼副研究员为论文的共同通讯作者，单永礼副研究员、张燕琪博士后、卫焱星博士为论文的共同第一作者。该研究工作得到了科技部、中国科学院、国家自然科学基金委、中国科学院青年创新促进会、广东省及广州市科技计划等项目的资助。

论文链接

METTL3/METTL14维持人胚胎干细胞中核仁完整性的模式图