营养与健康所王兰研究组发现SMARCA5蛋白促进急性髓系白血病（AML）的发生发展机制

　　

5月21日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在国际学术期刊Developmental Cell在线发表题为“SMARCA5 reprograms AKR1B1-mediated fructose metabolism to control leukemogenesis”的研究论文。该研究筛选并鉴定出染色质重塑蛋白SMARCA5介导AML（急性髓系白血病）异常染色质可及性的产生，进而通过招募DDX5/SP1促进醛酮还原酶AKR1B1的表达以重编程内源性果糖代谢，最终促进AML的发生发展，为AML的临床治疗提供了一种新的干预策略。

急性髓系白血病是恶性程度最高的白血病亚型之一，其以未分化髓系祖细胞的克隆性扩增为特征，多发于65岁以上老年人群，临床治疗仍以化疗为主，缺乏有效的靶向治疗策略，导致AML病人临床现状不容乐观，其五年生存率仅为30%，因此亟需深入揭示其复杂的发病机制并开发新型的治疗策略。最新的研究发现，染色质可及性变异是AML的一大特征，然而其在AML中的产生原因及作用后果尚不清楚。另外，最近有研究发现AML病人具有对果糖的高利用率，且外源性果糖的摄入能够显著促进AML细胞的增殖及AML进展，然而内源性果糖在AML中的作用尚不清楚。

为了揭示AML中异常染色质开放性产生的调控分子，研究人员利用CRISPR筛选发现，染色质重塑蛋白SMARCA5是介导AML中异常染色质开放性的关键蛋白，并综合利用数据库挖掘、临床病人样本分析、条件性敲除小鼠构建等一系列技术手段发现，SMARCA5在AML病人中高表达，且与预后不良相关；功能上，SMARCA5能够维持白血病干细胞的自我更新，促进AML的发生发展。

为了进一步探究SMARCA5在AML中参与的调控机制，研究人员综合利用RNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag, 代谢组学及代谢流等组学分析发现，SMARCA5能够直接结合在内源性果糖代谢关键酶AKR1B1的启动子区域，并通过其介导的染色质可及性的开放招募DDX5/SP1促进AKR1B1的表达，继而重编程内源性果糖代谢途径，促进AML的发生发展。另外，研究人员使用AML小鼠、AML病人细胞及AML病人来源的PDX小鼠等多种模型，验证了AKR1B1抑制剂具有对AML的治疗效果，这对AML的临床治疗具有重要的指导意义和转化前景。

综上，该研究揭示了AML中异常染色质可及性产生的分子机制及作用后果，建立了AML中异常的表观遗传状态与代谢重编程之间的调控关系，加深了人们对于AML发病机制的理解，为AML的临床治疗提供了潜在的治疗策略。

中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员为该论文的通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所博士后鱼鹏程、毕业生侯丹、博士生常彬河和海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）刘娜青年研究员为该论文的共同第一作者。该研究得到了上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士、陈竺院士、孙晓建研究员、薛恺主任医师，西安交通大学第一附属医院贺鹏程主任医师、王晓宁主任医师，上海交通大学附属第六人民医院常春康主任医师，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心沈树红主任医师，上海交通大学附属第九人民医院石军主任医师，复旦大学附属肿瘤医院张群岭主任医师，中国科学技术大学王志凯研究员和中国科学院上海药物研究所黄敏研究员的大力支持。此项成果得到科技部国家重点研发计划专项、国家自然科学基金和上海市科技创新行动计划等的支持，同时得到中国科学院营养与健康研究所所级公共技术中心的支持。

文章链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00296-X

SMARCA5调控AKR1B1介导的内源性果糖代谢控制AML发生发展