营养与健康所杨黄恬研究组合作发现环状RNA circCHSY1通过调控线粒体稳态减轻心肌缺血/再灌注损伤

　　

7月31日，国际学术期刊Cardiovascular Research在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员与海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）王志农教授合作的研究论文"CircCHSY1 protects hearts against ischemia/reperfusion injury by enhancing heme oxygenase 1 expression via miR-24-3p"。该研究揭示了环状RNA（circRNA）circCHSY1在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤中的保护作用及其调控线粒体的机制，为开发心肌缺血保护的新策略提供了实验室依据。

心血管疾病是疾病致死的首要原因，其中缺血性心脏病最为致命。及时有效地恢复闭塞血管的再灌注是挽救缺血心肌的必需步骤，然而该过程会引起额外的心肌损害，被称为心肌I/R损伤，临床对此缺乏有效的干预手段。因此，发现新的抵抗心肌I/R损伤的调控者和调控机制具有重大的科学意义和临床需求。CircRNAs是一类拥有环形闭合特殊结构的RNA，其在人类多种生理病理过程中扮演重要的角色。随着技术的发展，目前已注释并鉴定了大量circRNAs，但人们对于调控心肌I/R损伤的circRNAs和其作用机制的了解仍非常有限。心肌I/R损伤过程中，心肌细胞线粒体状态对细胞的生死存亡起着决定性作用，因此维持线粒体稳态是有效保护心肌抵抗I/R损伤的关键环节。然而，circRNA是否调控心肌细胞线粒体进而对抗心肌I/R损伤尚未被清楚揭示。

研究人员在前期RNA-seq筛选基础上，发现circRNA—circCHSY1在心肌I/R损伤过程中上调；进一步上调可以显著对抗小鼠心肌I/R损伤和氧糖剥夺/复灌（OGD/R）导致的大鼠心肌细胞损伤，同时伴随心肌细胞线粒体稳态的维持。通过结合生信分析与分子生物学和细胞生物学实验，研究人员筛选到circCHSY1的结合靶点miR-24-3p及其下游血红素氧合酶（HO1），并发现circCHSY1提升线粒体调控蛋白HO1水平，从而维持损伤心肌细胞的线粒体稳态，保护心肌细胞；而miR-24-3p可以取消circCHSY1对心肌细胞和线粒体保护作用及其对HO1水平的调控。研究人员在人胚胎干细胞分化的心肌细胞OGD/R模型中，验证了circCHSY1的保护作用。

综上，该研究揭示了一种新的心肌保护性分子circCHSY1和其作用机制。在心肌I/R过程中较高水平的circCHSY1通过与miR-24-3p作用提升HO1的蛋白水平，进而恢复心肌细胞的线粒体稳态，从而发挥保护作用。该发现不仅丰富了对circRNA在心肌I/R损伤中重要性的认识，还揭示了心肌细胞调控HO1的新途径。

中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员、海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）王志农教授为本论文共同通讯作者，营养与健康所博士后谭吉良与长征医院博士闵捷为本论文共同第一作者。该研究得到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员、复旦大学肿瘤医院黄胜林教授以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台的支持。该研究获得国家自然科学基金的资助。

论文链接：https://academic.oup.com/cardiovascres/article-lookup/doi/10.1093/cvr/cvae162

图：circCHSY1对心肌缺血/再灌损伤的修复作用