精神分裂症大脑的基因组模式

精神分裂症（SCZ）具有遗传成分，部分体细胞变异也有相关。哈佛医学院的研究人员对比了精神分裂症患者和健康对照的死后大脑中的体细胞嵌合现象，重点研究了体细胞非编码突变在精神分裂症中的作用，发现精神分裂症患者大脑中的体细胞突变多发生在新生过程中。这表明宫内因素可能影响子宫内的突变机制和大脑发育。

　　

人类生殖系突变——卵子或精子中的基因变化——是遗传的，存在于每个细胞中，并在早期发育中发挥作用；而体细胞突变发生在合子后，可能会也可能不会影响发育轨迹。神经元在整个发育过程中积累了成百上千个体细胞突变，在不同的发育阶段有不同的突变过程和速率。全基因组测序研究表明，在早期人类大脑发育过程中，体细胞嵌合体的突变率在前胚期（受精后的前2周）相对较低，但在产前神经发生后期（妊娠22周开始），突变率大幅增加，主要是由于氧化损伤。 

人类大脑中的体细胞突变并不是均匀分布在整个基因组中，而往往是在神经发育和神经精神疾病相关的区域积累。精神分裂症或自闭症患者大脑中改变蛋白质的体细胞突变，往往也出现在和这些疾病相关的种系突变所在的相同基因上。这种重叠表明，这两种类型的突变可能在这些疾病中导致类似的神经过程。此外，随着时间的推移，基因组非编码区域的突变在神经元中积累，特别是在转录活跃区域，有助于破坏神经元功能。例如，自闭症患者的大脑在与转录因子MEIS（髓系异位病毒整合位点1）结合的区域富含非编码突变。因此，体细胞突变的不均匀分布和集中表明，某些基因组区域和发育时期可能受到这些突变的影响，可能导致发育和功能异常。

生殖系突变会影响发生精神分裂症（SCZ）的风险。体细胞变异发生在整个发育过程中，因此存在于身体的一小部分细胞中。但我们对嵌合体细胞突变在精神分裂症中的作用知之甚少。波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员对61例精神分裂症患者和25例健康供体对照的死后脑组织中背外侧前额叶皮层（DLPFC）的NeuN+神经元提取的DNA进行了深度（239x）全基因组测序（WGS）分析，特异性捕获发生在产前发育早期的突变，以重点研究体细胞非编码突变在精神分裂症中的作用。由于新皮质神经元在妊娠30周左右后都是有丝分裂，神经元克隆共享的体细胞突变发生在30周之前的祖细胞中，不会与妊娠后克隆突变混淆。

与精神分裂症或其他神经发育障碍相关的生殖系突变相比，精神分裂症大脑中的体细胞突变没有显示出蛋白质截短编码变异或拷贝数变异的大量富集。相反，观察到体细胞单核苷酸突变在基因启动子区域富集，特别是在转录因子结合位点。这些区域在很大程度上与正常胎儿大脑中的脱氧核糖核酸酶(DNase)超敏位点重叠，暗示发育中的大脑的调节环境可能导致精神分裂症中观察到的神经发育异常。精神分裂症病例在开放染色质中显示出增加的体细胞变异，在开放染色质重叠的转录因子结合位点（TFBSs）上增加的花叶CpG翻转（CpG>GpG）和T>G突变，这在对照组中未见。其中一些变异会改变基因表达，包括SCZ风险基因和与神经发育有关的基因。虽然这些突变过程可以反映间接与疾病相关的因素的差异，但在发育性TFBSs中增加的体细胞突变也可能导致SCZ。

中的体细胞嵌合现象，发现了产前神经发生过程中发生的突变。

基因启动子和转录因子结合位点已成为与发展神经发育疾病风险相关的关键非编码区域。大规模全基因组测序研究一致表明，启动子区域（特别是早期神经发育期间活跃转录的基因组区域）的新生种系突变与自闭症风险之间存在关联(      8，      9）. 这种认识延伸到精神分裂症，正如最近在一项研究中报道的那样，该研究使用大量平行报告基因分析基因组中与精神分裂症和其他神经精神疾病相关的位点。对神经发育至关重要的转录因子结合位点区域内的风险位点在功能活动上表现出最大的变化(      10）. 这些观察和莫里的发现      等． 共同指出，在研究神经发育条件下基因组非编码区域之间的关联时，需要优先考虑启动子和转录因子结合位点。

Maury       等． 提出不同的突变特征是精神分裂症脑体细胞嵌合体的基础，包括CpG (C，胞嘧啶；活性转录因子结合位点的T-to-G (T，胸腺嘧啶)取代(见图)。CpG是一种二核苷酸，由于胞嘧啶易被破坏，其变异率很高。事实上，在精神分裂症大脑启动子附近的活性转录因子结合位点，CpG向GpG的转化增加了24.0倍，而预期的全基因组c - g转化率为0.083。此外，与预期相比，这些大脑中启动子区域附近转录因子结合位点的T-to-G取代增加了82.6倍。转录因子结合位点的CpG翻转可能会破坏大脑发育关键阶段的基因调控。这些突变的影响是高度局部化的，发生在转录因子结合位点中点100个碱基对以上的频率较低。Maury      等． 还在三个不相关的精神分裂症大脑的同一位点发现了复发的T-to-G突变。鉴于在自闭症大脑中没有观察到这种模式，转录因子结合位点上T-to-G取代的强烈富集可能是精神分裂症风险发展的共同特征。使用大量平行报告者试验的功能表征显示，与对照组相比，在精神分裂症大脑中观察到的体细胞单核苷酸变异的影响存在边际差异。尽管如此，一些突变导致神经发育相关基因的基因表达下调，如      NFIX (      核因子I X)或      ELAVL3 (      elav样RNA结合蛋白)，或在全基因组关联研究中发现的针对精神分裂症风险基因的调控元件被破坏。这不仅突出了精神分裂症大脑中体细胞单核苷酸变异在突变特征方面的非随机特征，而且突出了它们在精神分裂症病因学中的功能趋同。

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大脑镶嵌现象背后的基因组模式有可能剖析精神分裂症复杂的遗传结构。这种突变特征可能进一步有助于区分精神分裂症亚型，从而提供对患者观察到的表型异质性的见解。正如突变特征导致了一种新的亚型的识别和对各种癌症的治疗干预一样，类似的方法也可以应用于精神分裂症。认识到大脑中体细胞嵌合体中不同的突变模式，可以对精神分裂症亚型进行精确的分层，每种亚型都可能与不同的发育途径或环境相互作用有关。将脑体细胞嵌合体与多基因风险评分（反映某种遗传特征表现为疾病的可能性）结合起来，可以增强个体风险预测，并有助于识别可能从特定治疗干预中受益的患者。反过来，这可以解释在精神分裂症患者中观察到的广泛的症状和严重程度，并提供个性化的诊断和治疗方法。

随着对体细胞突变特征的理解的进步，需要复杂的工具来解码这些突变背后的复杂基因组特征变得越来越明显。深度学习模型为分析与疾病相关的基因组特征提供了强大的工具或构成基因启动子和转录起始的序列词典(      12）. 这些模型可以识别可能与体细胞突变相关的DNA序列中的模式和特征，使研究人员能够揭示使用传统方法不容易检测到的微妙的基因组和调控特征。大型语言模型可以对疾病状况例如肿瘤类型进行分类，识别肿瘤样本中经常出现的关键突变。同样，通过利用Maury中确定的突变热点      等这些模型可以对精神分裂症的基因组亚型进行分类，并优先考虑精神分裂症病因学基础上的有意义的特征。

微调大型语言模型应该能够检测基因组中与精神分裂症相关的体细胞突变经常发生的调控区域的序列模式。考虑到在精神分裂症体细胞单核苷酸变异中观察到的顺式调控模式，整合各种数据，如表观遗传标记和染色质可及性，可能为早期神经发生过程中体细胞突变的发生提供全面的机制理解。因此，这一知识可以提高预测体细胞突变的功能后果的能力，完善对精神分裂症遗传结构的理解，并有可能确定新的治疗靶点。