新的磁遗传学技术！有望成为研究大脑的有力工具

一项临床前研究表明，一项新的磁遗传学技术可以通过磁场非侵入性地控制特定的大脑回路，为大脑神经研究带来极大的便利。

　　

根据威尔康奈尔医学院、洛克菲勒大学和西奈山伊坎医学院的研究人员进行的一项临床前研究，一项新技术可以通过磁场非侵入性地控制特定的大脑回路。这项技术有望成为研究大脑的有力工具，并为未来治疗帕金森病、抑郁症、肥胖症和复杂疼痛等多种疾病的神经学和精神病学治疗奠定基础。10月9日发表在《Science Advances》杂志上的一篇论文描述了这种新的基因治疗技术。在小鼠身上进行的实验表明，它可以打开或关闭选定的神经元群，对动物的运动有明显的影响，可以用它减少帕金森病小鼠模型的异常运动。Weill Cornel医学院神经外科的教授和执行副主席Michael Kaplitt博士是该研究的资深作者，他表示：“我们期待有一天，磁遗传学技术可能会在广泛的临床环境中用于造福患者。”

研究背景

实时控制大脑回路，使动物或人类能够正常活动，一直是神经科学家的一个主要目标，但也是一个非常具有挑战性的目标。在实验室的动物研究中，调节控制神经是描述脑功能回路潜在行为的关键工具，电刺激长期以来一直用于临床前研究，更为精确的光遗传学技术将病毒传递的光敏离子通道与可调节的光探针相结合，可以精确地在毫秒时间尺度上控制选定的神经元随着光脉冲立即开启或关闭，但需要一种侵入性装置来将这些光脉冲传递到大脑，可能会限制在动物研究中的应用。在临床上，脑深部刺激允许调节大脑区域，但这也需要永久植入设备，更高的精度仍然是一个目标。相比之下，化学遗传学通过修饰通道或受体的基因，允许在没有植入物的情况下对神经活动进行药物调节控制，但反应取决于药物扩散到目标区域，反应的时间过程和持续时间取决于药物的药代动力学。

在没有植入设备的情况下，对神经回路进行精确的时空控制，对于临床前研究和人类治疗应用都是革命性的。基于体内磁场的刺激来控制神经活动，在哺乳动物和非哺乳动物系统显示出前景。使用基因治疗技术将特定的基因工程离子通道蛋白传递到所需类型的神经元。离子通道蛋白本质上就像一个开关，可以打开或关闭受影响的神经元，还包含一个类似抗体的结构可以结合能捕获铁原子的铁蛋白。然后，一个足够强的磁场可以无创穿透组织，将能量传递给铁蛋白捕获的铁原子，施加足够的力来打开或关闭通道，激活或抑制神经元，而不需要植入设备或药物，实现通过磁场改变神经活动。利用内源性或遗传编码的瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员 (TRPV)可实现对几种脑结构的调节。

研究亮点

Michael Kaplitt博士博士是脑靶向基因治疗的先驱。他们构建了一种磁感应系统，包含一种抗铁蛋白纳米体-TRPV1受体融合蛋白，这种蛋白在暴露于磁场时能调节神经元活动。由腺相关病毒（AAV）介导的将纳米体TRPV1递送到小鼠运动控制区域纹状体内的特定神经元中，当放置在磁共振成像机中或与经颅磁刺激装置相邻时，会导致神经元活动和行为的改变，显著减缓甚至“冻结”小鼠的运动。功能成像和纤维光度测定证实了对磁场的激活反应。在野生型小鼠纹状体中表达相同的结构，并将表达Cre的AAVretro再次注射到苍白球区域中，也实现了纹状体神经元回路特异性激活。

最后，他们利用纳米体TRPV1构建模型设计了一个可抑制氯离子和抑制神经元活动的突变。这种突变在PitX2-Cre帕金森小鼠丘脑下核(STN)神经元中的表达，实现了在无创条件下通过磁感应抑制c-fos表达、阻断神经元活动、减少小鼠异常的运动旋转行为，改善帕金森病小鼠模型的运动异常。

研究结果表明，在临床可用的设备上，这种磁感应结构可以在体内无创地双向调节特定神经元回路的活动。该方法为在磁场中自由运动的动物中诱导双向、实时调节神经元回路提供了一种方法，并且可能具有多种人类治疗应用的潜力。即使使用更小、更便宜的“经颅磁刺激”设备——这种设备在临床上经常用于治疗抑郁症、偏头痛和其他疾病——他们的方法也能起作用。实验没有发现安全问题，因为正常的环境磁场太弱，不会不经意地触发磁发生开关。

该团队现在打算探索潜在的临床应用，包括治疗精神疾病，甚至是周围神经的慢性疼痛。他们还将继续探索和优化磁成因技术本身。这项研究的第一作者Santiago Unda博士表示：“现在能够用这个相对简单的系统对大脑活动进行定向操纵，这对帮助我们更好地理解潜在原理、进一步推进这项新技术非常重要。”