为什么必须在早期发育过程中移除父系线粒体？!

我们的DNA来自我们的父母。但为什么我们的线粒体都来自母亲——在精子与卵子结合的那一刻开始父系线粒体就被清除掉了。这篇论文有助于解释为什么。

　　

生物学的基本原理之一：我们的DNA来自我们的父母。但有一个明显的例外让科学家们困惑了几十年：大多数动物，包括人类，都从母亲那里继承了细胞的能量中心——线粒体的DNA，在精子与卵子结合的那一刻，父系线粒体基因组的所有痕迹都被破坏了。线粒体通常被描述为细胞电池，它产生三磷酸腺苷(ATP)，是驱动所有细胞功能的能量来源。与细胞中的其他细胞器不同，线粒体有自己独特的、独立于细胞核之外的线粒体DNA (mtDNA)，通常只从母亲那里遗传，它编码13种蛋白质（是产生ATP的电子传递链(ETC)中四种不同蛋白质复合物的组成部分），22种转移RNA和2种核糖体RNA，对线粒体蛋白质合成很重要。

在大多数动物中，受精后父系线粒体的快速消除是一个保守的事件。如果父系线粒体没有被清除或者延迟清除，会发生什么？10月4日发表在《Science Advances》杂志上的科罗拉多大学博尔德分校(University of Colorado Boulder)的一项新研究揭示了这种情况发生的原因——研究表明在模式动物线虫中，当这一过程失败，父系线粒体进入发育中的胚胎时，可能会导致成体出现持久的神经、行为和生殖问题。这项在线虫身上进行的研究提供了新的线索，说明是什么导致了一些线粒体疾病——这种疾病阻碍了身体产生能量的能力，大约每5000人中就有一人受到影响。它还提出了一种可能预防或治疗它们的新方法——一种被称为维生素K2的简单维生素。美国科罗拉多大学博尔德分校分子细胞与发育生物学系教授Ding Xue开玩笑说：“对于一个男人来说，听到这可能很丢脸，但这是真的，”“我们的东西是如此不受欢迎，以至于进化设计了多种机制来确保在繁殖过程中被清除。”但是，“这些发现提供了重要的新见解，解释为什么父系线粒体必须在早期发育过程中迅速移除。它们还为治疗这一过程受到破坏时可能引起的人类疾病提供了新的希望。”

父系线粒体清除(PME)延迟

大多数动物mtDNA是母系遗传的，父系线粒体在受精后不久就被清除了。早在2016年Ding Xue就发表过一系列阐明父系线粒体是如何被清除的论文——通过一种被称为“父系线粒体清除(PME)”的多重自毁机制，包括母系降解机制、蛋白酶体和自噬体对父系线粒体的降解，以及受精和线粒体内切酶G重新定位到线粒体基质中以降解mtDNA引发的父本线粒体的自毁机制等。这一过程在线虫、啮齿动物和人类身上都有报告。但严格的母体线粒体遗传背后的真正原因尚不清楚。

在这项新研究中，Ding Xue和他的团队开始在模式动物秀丽隐杆线虫中研究当父系线粒体不自我毁灭时会发生什么。这种半透明的模式动物只有1000个细胞，但发育了神经系统、肠道、肌肉和其他类似于人类的组织。

电子显微镜和高分辨率荧光显微镜对秀丽隐杆线虫受精卵的分析显示，父系线粒体在进入卵母细胞后立即去极化和受损。父系线粒体损伤包括线粒体嵴塌陷和线粒体内外膜渗透，导致线粒体内切酶G从父系线粒体膜间空间重新定位到线粒体基质中降解mtDNA，从而加速PME过程。相反，母系线粒体保持完整和不受影响。受损的父系线粒体被识别并迅速被自噬体包围，导致其在胚胎发育的早期降解，主要发生在二细胞或四细胞阶段的胚胎中。因此，受损的父系线粒体对受精卵的潜在负面影响被迅速清除。然而，如果其中一种PME机制受损，导致父系线粒体的清除延迟，受损的父系线粒体是否会释放功能失调或不匹配的线粒体信号，干扰正常的细胞功能？研究小组无法完全阻断线虫体内的“父系线粒体清除(PME)”机制（这也间接表明了这种进化过程是多么有弹性），但他们能够将它推迟大约10个小时——当父系线粒体携带mtDNA中的cps-6基因的缺失会导致父系线粒体的清除延迟，这种PME延迟导致早期胚胎中三磷酸腺苷(ATP)水平显著降低，增加胚胎的致病性，导致成体动物的生理功能受损——包括认知能力会受损，活动会改变，繁殖也会困难。

在这项研究中作者研究了延迟清除父系线粒体的生理后果以及潜在的分子和细胞机制——秀丽隐杆线虫胚胎中父系线粒体清除(PME)的适度延迟意外地损害了成年动物的交配和认知，并改变了它们的运动行为，但父系线粒体不会在幼虫和成年动物中持续存在。值得注意的是，用MK-4(维生素K2的一种，著名的是骨骼健康补充剂)处理这些PME延迟胚胎，可以改善线粒体ATP的产生，恢复早期胚胎的ATP水平，并挽救成年动物的生理缺陷。研究结果表明，胚胎发育过程中适度的PME延迟会对成人的关键生理功能产生不利影响，这可能是进化上不利的。这些观察结果为胚胎发育早期需要迅速去除父系线粒体提供了机制解释。

为鲜为人知的疾病带来希望

在人类中，有一个罕见的临床病例，患者的肌肉中携带父本mtDNA, ND2基因中也有2 bp的mtDNA缺失。患者有严重的运动不耐受和线粒体肌病。在另一项研究中，报道了三个不相关家族的双代mtDNA遗传，受影响的患者表现出各种症状，包括疲劳、肌病、神经病变和发育迟缓。这两份报告中观察到的临床症状是否由于持续的父本mtDNA仍有待确定。这可能是一种极其罕见的事件。这些研究反映了实验系统的缺乏和研究母体线粒体遗传的生理意义的极大困难。需要对更大的动物进行更多的研究，但Ding Xue怀疑在某些情况下，PME的仅仅延迟就可能会加剧难以诊断的人类疾病。“如果ATP出了问题，它会影响到人类生命周期的每个阶段。”或许有一天，一些有线粒体疾病史的家庭可在产前服用维生素K2作为预防措施。这项研究，以及该实验室正在进行的研究，也可能带来诊断或治疗线粒体疾病的新方法。“我们对很多疾病知之甚少。没有人真正知道发生了什么。这项研究提供了线索。”