阿尔茨海默氏症新探索：转座因子失调揭示了潜在的治疗目标

研究发现在老年痴呆症患者的大脑中转座子(TE)普遍失调，可以使用CRISPR干扰等先进技术鉴定TE相关风险基因。研究揭示了这些广泛失调的转座子有可能成为阿尔茨海默病新治疗方法的关键。

　　

最近的一项发表在《Alzheimer's and Dementia 》杂志的研究通过使用CRISPR干扰(CRISPRi)检测实验鉴定与阿尔茨海默病(AD)相关的转座子(TE)表达失调。

转座子是什么?

Transposable Element(TE)也被称为转座子、病毒元件或跳跃基因，约占人类基因组的45%。可通过表观遗传机制——如组蛋白修饰和DNA甲基化实现转录沉默转座子。然而，这种沉默的有效性随着年龄的增长和神经退行性疾病——包括阿尔茨海默病(AD)——而下降。在tau转基因AD小鼠的大脑中，转座子，特别是来自内源性逆转录病毒(ERV)类的转座子，在脑老化和tau病的背景下，可以在RNA, DNA和蛋白质水平上被激活。通过整合来自人类死后脑组织，和黑胃果蝇模型的阿尔茨海默病研究，已经证明tau足以诱导转座子激活，并且这种激活与多个内源性逆转录病毒(ERV)基因组位点的活性染色质特征相关。转座子激活在神经发育过程中也非常重要，表明大脑中的转座子调节是人类一生的共同特征。更好地了解衰老人脑中转座子失调的机制是至关重要的，以转座子为治疗靶标可能有助于治疗与衰老相关的脑部疾病。

关于研究

转座子(TE)失调与阿尔茨海默病(AD)大脑的神经炎症有关。然而，TE数量性状位点(teQTL)尚未在老年AD患者大脑中得到很好的表征。作者利用来自三个人类阿尔茨海默病(AD)脑生物库——包括西奈山脑库(MSBB)、梅奥诊所(Mayo)、宗教秩序研究(ROS)/Rush记忆与衰老计划(ROS/MAP)——的大规模和单细胞RNA测序、全基因组测序(WGS)和xQTL来表征转座子表达失调，并在人类诱导多能干细胞(iPSC)来源的神经元中使用CRISPR干扰(CRISPRi)实验验证AD相关转座子。

研究结果

在人类大脑中共鉴定出26,188个显著转座子介导的全基因组数量性状位点(teQTLs)。为了分离与TE失调相关的风险位点，使用AD全基因组关联研究(GWAS)数据集进行共定位分析，这些数据集包括DNA甲基化QTLs (meQTLs)、teQTLs、基因表达QTLs (eQTLs)和H3K27组蛋白乙酰化QTLs (haQTLs)。

对人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的兴奋性神经元进行了人类脑细胞类型特异性增强子-启动子相互作用组图谱和CRISPRi分析。这些检测被用来建立TE上调与其潜在靶基因C1QTNF4和短穿插核元件(sin)之间的调控关系。

AD患者TE异常与淀粉样蛋白神经病理学、tau病理学和载脂蛋白ε4 (APOE ε4)基因型相关。这种失调是性别和细胞特异性的。

共定位分析显示，TE的上调与AD患者人类ipsc源性神经元中C1QTNF4、伤口等基因表达的变化有关。这些发现强调了QTL作为检测AD中TE相关风险基因的分析工具的有效性。

AMP-AD RNA-seq协调用于维持样本间的临床异质性。这种方法能够在Mayo和ROS/MAP脑生物库之间鉴定出高度可重复的基于位点和区域特异性差异表达的te。

ERV1在MSBB和ROS/MAP生物库中显著下调。然而，在Mayo和ROS/MAP脑生物库样本中均观察到LINE-1和ERV的过表达。对LINE-1亚家族TEs的时间顺序分析表明，L1HS、L1PA和L1PB在老年大脑AD患者中易感。

与先前的报道一致，目前的研究观察到TE在人类衰老的AD大脑中的表达减少。TE活性降低也可能影响宿主的免疫反应。

基于位点的差异表达转座子的数量与测序读长(MSBB)成正比。值得注意的是，较长的测序读取，如牛津纳米孔测序读取，可以产生额外的TE转录本。

使用冷冻脑细胞样本进行荧光活化细胞分选(FACS)分选的细胞类型的RNA-seq数据显示，小胶质细胞中的SINE激活了APOE ε4特异性TE。实验结果还强调了转座子在性别特异性基因调控网络中的可能作用。

结论

目前的研究发现，老年痴呆症患者的大脑中普遍存在TE失调。激活的TE可产生双链RNA (dsRNA)、小RNA (sRNAs)、干扰RNA和PIWI相互作用RNA (piRNAs)，这些RNA可能影响附近与炎症反应相关的基因。

为了在未来确定TE的确切功能作用，必须确定TE激活、染色质改变和靶基因失调的生物学机制。

讨论

研究在人类AD大脑中发现了广泛的转座子失调，teQTLs提供了一种互补的分析方法来识别可能的AD风险基因。

亮点

在阿尔茨海默病(AD)的神经病理程度、载脂蛋白E (APOE)基因型和神经炎症中，在人类衰老的大脑中观察到广泛的转座因子(TE)失调。

利用匹配的RNA测序和全基因组测序数据，建立了人类衰老大脑TE数量性状位点(teQTLs)目录。

CRISPR干扰实验表明，MIR家族基因间TE (chr11: 47608036-47608220)上调可抑制其最近的抗炎基因C1QTNF4在人诱导的多能干细胞来源的神经元中的表达。