预测核小体位置的新工具

巴塞罗那IRB的一组研究人员开发了一种创新的计算模型，可以精确预测核小体在基因组中的位置。该方法结合了机器学习技术、信号传输理论和DNA的物理特性。这一突破发表在《核酸研究》杂志上，为研究核小体结构与基因表达调控之间的关系开辟了新的机会。

　　

携带所有生物体遗传信息的分子DNA以一种复杂的方式被包装在细胞内，使其能够有效地发挥作用。核小体是真核染色质的基本单位，由147 bp的双链DNA包裹在组蛋白八聚体上形成，核小体之间由连接DNA串珠状连接，在复杂的真核生物中这个连接处还可能有一个额外的组蛋白(H1)结合。核小体促进DNA的压缩，并在调节基因表达和其他生物过程中发挥重要作用。核小体定位不是随机的，而是沿着基因组保持一个确定的结构，某些位置有，有些位置则没有核小体——无核小体区(NFRs)通常与基因的启动子区域(转录起始位点(tss)的上游)、复制起始位点(ORIs)和转录终止位点(TTSs)相关。此外，与应激、细胞周期阶段、营养来源或细胞代谢周期变化相关的核小体结构扰动表明核小体结构与基因活性之间具有联系。但是，核小体定位的主要决定因素有哪些仍有待研究。有人认为DNA的物理性质对于确定核小体的定位至关重要——NFRs的特征是将DNA包裹在核小体周围的机械成本非常高，染色质重构实验也表明NFRs在体外可以很好地复制；也有人认为核小体定位是由细胞机制决定，涉及染色质重塑物、转录因子和RNA聚合酶活性之间的复杂相互作用。 

与实验方法相媲美的预测模型

在过去的几年里，科学家们使用了MNase-seq等实验技术来绘制核小体。由巴塞罗那IRB分子建模和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco博士的团队探讨了基础核小体结构是否可以通过易于获得的DNA描述——例如序列依赖的物理性质和转录因子结合位点(TFBSs)的序列注释——来确定；以及核小体结构的变化是基因表达的原因还是结果。他们开发了一种结合机器学习(ML)和信号传导理论(STT)的方法，能够预测酵母中最可能的核小体结构，其准确性与实验技术相当。此外，合成生物学实验表明，活性基因的结构指纹(以宽的NFRs和分阶段核小体阵列为特征)是其基因表达水平的结果，而不是原因。他们开发的模型利用DNA序列信息和物理特征，不仅可以重现实验数据，还可以更快、更准确地预测核小体的位置，其精度与基于MNase-seq的实验方法相似。这项研究发表在《Nucleic Acids Research》杂志上。“我们模型的精度可以与最先进的实验方法相媲美。”

对基因调控和生物医学的启示

研究表明，核小体结构受到DNA序列和基因末端发出的物理信号的极大影响。这些信号决定了第一个和最后一个核小体(+1和-last)的位置，也影响了核小体沿着基因的位置。“我们的工作表明，核小体结构可能以比我们想象的更复杂的方式影响基因表达。”巴塞罗那IRB的博士生、该研究的第一作者Alba Sala补充道。这种方法是未来研究染色质结构改变如何影响疾病发病的关键。通过更好地了解DNA和核小体的组织，科学家可以确定新的治疗靶点，并开发出更有效的治疗方法。